Dra. María Alicia Fernández Montenegro
Dr. Pedro Paulo Marín
Agosto 2001
 
INTRODUCCION

El envejecimiento de la población , producido por la notable disminución de la fecundidad y mortalidad infantil es una característica demográfica cada vez más importante.
Los  crecientes avances de la medicina han hecho que los ancianos representen un segmento creciente de la población, que plantea necesidades y desafíos médico-sociales. Actualmente constituyen el 10,6% de la población. Como se proyectan las cosas este contingente aumentará rápidamente , sobretodo a expensas del sexo femenino.

El envejecimiento se asocia con un progresivo deterioro biológico y aumento de los problemas de salud. Todos los individuos muestran cambios con la edad.

Una de las condiciones que  pueden  afectar a un anciano son las demencias,  las que  deben distinguirse de las alteraciones cognitivas inherentes al envejecimiento normal. De ellas la más común  es la  Enfermedad de Alzheimer. Se piensa  que todos desarrollarían  una demencia si viven lo suficiente; otros  creen que  este  padecimiento  incluso puede descender en edades extremas.


DEFINICION

Demencia es un síndrome clínico en el que se produce deterioro cognitivo, adquirido, que determina una disminución de la capacidad intelectual   del individuo, suficiente como para interferir en el desempeño social y funcional de éste  y  en su calidad de vida.
Por lo tanto para decir que un individuo padece una demencia debe haber disminución del nivel cognitivo especialmente de la memoria, alteraciones conductuales y pérdida de la independencia del paciente.

Tipos de demencias:

La Enfermedad de Alzheimer es la demencia más frecuente, alcanzando el 60-80%, el 20% restante corresponde a demencia vascular y el otro 5%  asociada a Parkinson.

1. Demencia multiinfarto o vascular; como se mencionó es la segunda causa más frecuente de demencia. Los pacientes tienen antecedentes de AVE o de enfermedad cardiovascular y las técnicas de imágenes complementarias (TAC, MRI de encéfalo) muestran infartos cerebrales.

2. Demencia asociada a Parkinson,   los pacientes tienen las típicas  manifestaciones de esta enfermedad.

3. Infecciosas, enfermedad  de  Jacob-Creutzfeldt, causada por    priones,    tiene una evolución rápida, es de mal pronóstico se caracteriza clínicamente    por síntomas piramidales y  extrapiramidales.

4. Hidrocéfalo normotensivo: se caracteriza por la tríada de alteración en  la marcha,  incontinencia urinaria  y  deterioro cognitivo. En el scanner se observa dilatación ventricular importante .En el diagnóstico diferencial de demencia deben incluirse  delirio y causas reversibles como hipotiroidismo, déficit de vit B.

El delirio habitualmente es de inicio agudo y asociado con alteración del nivel de conciencia, cosa que se mantiene intacta en una demencia.                                

Como se dijo anteriormente enfocaremos esta revisión a la demencia que más frecuentemente afecta   a nuestros ancianos, la enfermedad de Alzheimer.

            
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

En 1907 , Alois Alzheimer, un siquiatra y neuropatólogo alemán describió la enfermedad que después llevaría su nombre. Fue originalmente descrita como una demencia progresiva presenil, antes 65 años, cuyos hallazgos patológicos fueron: atrofia cerebral,  depósitos neurofibrilares y placas en  la corteza cerebral .

Es una enfermedad casi exclusiva de los viejos, existen casos aislados en menores de 40 años, pero lo más frecuente  es su  inicio después 60 años.

La  Enfermedad de Alzheimer afecta actualmente a 15 millones de personas en el mundo .Su incidencia se  incrementa desde 0.5% por año de edad sobre los 65 años a aproximadamente el 8% por año después de   los 85 años .

Diagnóstico

El diagnóstico de enfermedad de Alzheimer es clínico, no existen test de laboratorio que confirmen la presencia de la enfermedad, pues la confirmación es en la autopsia.

En la evaluación de todo paciente con deterioro cognitivo debe investigarse enfermedad de base, la información debe ser obtenida de familiares o cuidadores. Se debe preguntar por  alteración en el comportamiento , pérdida de la memoria, desorientación en tiempo y espacio, dificultad para resolver problemas, manejo del dinero por el paciente. Detallar evolución de los síntomas, si se han asociado a caídas, incontinencia urinaria, temblores. Siempre preguntar por drogas, antecedentes de alcoholismo.

En el examen físico descartar enfermedades sistémicas, buscar focalización. En el examen mental   incluir evaluación cognitiva y afectiva .

Se  recomienda usar  el minimental. Es la forma de test cognitivo para detectar demencia más utilizada en USA, su aplicación dura pocos minutos

Evalúa orientación, lenguaje, atención, cálculo. Tiene una sensibilidad y especificidad sobre 80% para las demencias. Pierde sensibilidad en casos de demencia moderada , en  alto o bajo nivel educacional  y en alteraciones visuales.  Debe avaluarse la capacidad de atención y concentración. Una historia clínica sugerente de deterioro cognitivo  y un minimental alterado sugiere fuertemente la presencia de una demencia.

Exámenes de laboratorio deben incluir hemograma , electrolitos, calcio,  niveles vit B12, hormonas  tiroideas. Sin embargo su repercusión es baja, menos del 1% de los pctes tienen alteración metabólica. Estudio genético también ha sido propuesto, sin embargo es discutible su utilidad.

La evaluación con neuroimágenes es controversial, la mayoría de los pacientes no requiere de estos métodos para el diagnóstico de EA.  Sirven para  descartar otras enfermedades. Están indicados en pacientes con focalización, síntomas atípicos,  cuando la historia sugiere trauma  o stroke.
El EEG no se usa de rutina, puede ser útil para confirmar  encefalopatías tóxico metabólicas.
 
Criterios diagnósticos de Enfermedad de Alzheimer

Se han formulado criterios diagnósticos de la EA.

Aquellos que tienen historia de deterioro cognitivo y minimental compatible, en ausencia de otra enfermedad que cause demencia, como hipotiroidismo o enfermedad cerebrovascular  se habla de probable enfermedad de Alzheimer. Si hay características compatibles y además existe otra condición que pueda causar demencia   se haba de posible enfermedad de Alzheimer . Los casos definitivos son aquellos  hallazgos postmorten en la autopsia.


FISIOPATOLOGÍA
¿Por  qué se produce la EA?

Hay muchos eventos patológicos que se desconocen.
Se describen desórdenes neurodegenerativos, que son progresivos y que terminan con pérdida  de neuronas sensitivas, motoras y cognitivas.

Se han reconocido depósitos neurofibrilares compuestos por  fosforilación anormal de proteína  microtubular TAU, que  son visibles a la microscopía electrónica como filamentos helicoidales. Otro elemento son las placas neuríticas  producto de la acumulación de varias proteínas, (dentro de las cuales está la proteína B amiloide) y proceso inflamatorio alrededor de estos depósitos  que se han observado en vasos pequeños de  la corteza cerebral.

De este modo se produce pérdida neuronal en zonas del  hipocampo, corteza.

También se   ha encontrado que los pacientes con EA tienen menor producción de acetilcolintransferasa , lo que disminuye  la síntesis de acetilcolina con  el consiguiente deterioro de la función colinérgica .

Existe tal vez una predisposición genética, se han reconocido

mutaciones en los genes para la proteína precursora de amiloide y en los genes de presenilina 1 y 2, que se han asociado a formas de inicio antes de los 60 años, y la presencia de variante E4

Apolipoproteína E, que se ha asociado a formas esporádicas y algunas formas familiares de inicio después de los 60 años.

A esto se suman factores de riesgo ambientales.

Factores de riesgo para EA

·Edad , factor de riesgo más fuerte  para EA
·Sexo femenino
·Nivel educacional
·Apolipoproteína E
·Antecedente de trauma cerebral asociado a pérdida de  conciencia.
·Historia familiar, los parientes en primer grado de un individuo con
demencia incrementan su riesgo en 10 a 30 %  

La relación entre deterioro cognitivo y la presión arterial es indefinida y no existe asociación entre demencia y el consumo de tabaco.
El 90% de los casos de EA son esporádicos y el 10% son familiares que son los relacionados con casos de inicio precoz.

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

 Existen técnicas no farmacológicas y farmacológicas para el tratamiento de la EA. Lo ideal es que el paciente sea evaluado por un equipo multidisciplinario, ya que su manejo  involucra distintos aspectos, como el apoyo a la familia , al cuidador, estimulación física y mental.
 

Tratamiento no farmacológico

* Preparar un lugar  grato  donde el paciente se sienta a gusto,  no esté expuesto a peligros , pueda vagabundear y moverse con libertad.
* Optimizar la seguridad, evitando que el paciente tenga que utilizar escaleras.
* Mantener una adecuada alimentación e hidratación
* Utilizar la menor cantidad de medicamentos posibles
* Eliminar factores que puedan agitarlos y precipitar conductas agresivas
* Es importante el apoyo a la familia y al  cuidador. Se registra una alta prevalencia de  depresión  en los cuidadores de estos pacientes. 

Tratamiento farmacológico
Los objetivos del tratamiento en la enfermedad de Alzheimer han sido mejorar o por lo menos enlentecer la pérdida de la memoria y la función cognitiva, a fin de mantener la independencia del individuo.

La FDA ha formulado una escala  cognitiva , de modo que para que una droga sea considerada efectiva la escala debe modificarse significativamente más que en el grupo placebo.
Los medicamentos utilizados para la EA pueden ser clasificados de la siguiente manera:

Fármacos enlentecedores de la  progresión de enfermedad
  · Antioxidantes (vit E, selegilina, ginkgo Biloba)
· Estrógenos
· Antiinflamatorios
Fármacos que actúan sobre síntomas específicos
  · Memoria inhibidores acetilcolinoesterasa
· Disturbios del sueño
· Delusiones y psicosis
· Depresión

Enlentecedores o modificadores de enfermedad
Selegilina,  es un inhibidor de la monoaminooxidasa con propiedades antioxidantes, que incremente las catecolaminas cerebrales.

Vitamina E, disminuye la formación de radicales libres, estrés oxidativo y la peroxidación de lípidos.

En un estudio, en el que 341 pacientes que fueron randomizados a recibir vit E en dosis de 2000 UI , selegilina en dosis de 10 mg/día,  ambos o placebo. Con selegilina hubo un  enlentecimiento en la progresión de la enfermedad de aprox. 4 meses en comparación con placebo. Con vit E hubo un retraso en la progresión en relación a placebo de aprox.. 6 meses. En ninguno de los grupos hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a modificaciones de la escala cognitiva.

La combinación de ambos antioxidantes no fue mejor que  cada uno por separado .

Los efectos indeseables más comunes fueron síncope y caídas que fueron más frecuentes en el grupo que recibió tratamiento combinado con estos antioxidantes.

Se recomienda utilizar vitamina E en dosis 1000 UI dos veces al día, ya que no parece haber más ventajas con selegilina, la cual tiene más efectos colaterales y es más costosa

Idebenona ,es un derivado de benzoquinona con propiedades antioxidantes. en un estudio de seis meses con un N de 300 pacientes con EA fueron randomizados a recibir altas y bajas dosis de Idebenona  o placebo. Hubo una disminución de 2.8% en el score de la escala cognitiva en el grupo que recibió altas dosis de Idebenona.  Los  efectos adversos fueron:  náuseas, elevación enzimas hepáticas.

Ginkgo Biloba , se obtiene de un árbol tropical, tiene propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y neurotrópicas. 236 pacientes fueron randomizados a recibir Ginkgo Biloba o placebo por 12 meses , hubo 2,4% de disminución en la escala cognitiva en el grupo que recibió ginkgo, pero no hubo diferencias con placebo en cuanto enlentecimiento enfermedad.

Un meta - análisis que incluye éste y otros cuatro estudios concluyó que ginkgo Biloba mejora levemente la función cognitiva.

En conclusión vitamina E y selegilina retrasan el desarrollo de las últimas etapas de la enfermedad de Alzheimer, pero lo hacen por poco  tiempo.

Estas drogas no interactúan con otras, por lo que pueden administrarse prácticamente a todos los pacientes.

Estrógenos , tienen efecto antioxidante, in vitro se ha visto que promueven el crecimiento neuronal y el flujo cerebral, previenen la atrofia de neuronas colinérgicas, disminuirían los niveles de Apo E, modifican la respuesta inflamatoria  y el estrés oxidativo y reducen la formación de B amiloide.

Los objetivos con la terapia estrogénica se han orientado a dos áreas:  1)prevenir el desarrollo de la demencia  y  2)tratamiento de la demencia.

Existen dos estudios observacionales que encontraron  una reducción significativa del riesgo para desarrollar demencia entre mujeres que usaban habitualmente estrógenos v/s  aquéllas que nunca los utilizaron. (OR 0.5)

La mayoría de los estudios que han tratado de evaluar el uso de los estrógenos como tratamiento de una demencia han sido no ciegos y no controlados y de corto seguimiento.  Sólo existen tres trabajos randomizados ; ninguno  mostró  mejoría de los síntomas comparado con placebo.

Antiinflamatorios,   por sus propiedades disminuiría la inflamación causada por amiloide. Hay trials con indometacina que han mostrado una leve disminución en cuanto a progresión de la enfermedad, sin embargo sus efectos colaterales son importantes.
No existe aún evidencia suficiente que soporte su uso .

Terapia  sobre síntomas : Memoria y Terapia colinérgica

Uno de los neurotransmisores involucrados en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer es la acetilcolina , se produce una disminución de su actividad.

Se probaron precursores de acetilcolina, como lecitina y colina , pero fueron ineficaces porque no aumentaban la actividad colinérgica. Posteriormente se  probaron los agonistas del receptor, pero tuvieron muchos efectos adversos y no demostraron utilidad clínica. Los resultados

con los inhibidores de la acetilcolinoesterasa han sido alentadores;  estas drogas inhiben de manera reversible o irreversible a la enzima.

Tacrina , fue la primera droga aprobada por la FDA en 1993, nombre comercial: Cognex. Es un anticolinoesterásico reversible, no selectivo, o sea inhibe a la acetilcolinoesterasa y butirilcolinoesterasa. Su vida media plasmática es de 2 a 4 horas, por lo que debía darse cuatro veces en el día.

Hay un estudio de 663 pacientes a los que se les dio 160 mg de Tacrina, tuvieron disminución de 5.9% en la escala cognitiva. Se ha limitado su uso pues causa elevación asintomática de transaminasas.

Donepezil, aprobado en 1996 por la FDA ,nombre comercial: Eranz.

Produce inhibición selectiva e irreversible de acetilcolinoesterasa. tiene prolongada vida media, por lo que es de toma única diaria .existen dos estudios que incluyen 1291 pacientes que recibieron dosis de 5 y 10mg de Donepezil v/s placebo .hubo una disminución de 4.1% en score de la escala cognitiva. Es mejor tolerado, con menos efectos adversos.

Rivastigmina , aprobado por la FDA en abril 2000, nombre comercial: Excelon. Produce inhibición selectiva de la acetilcolinoesterasa.

Existen dos trabajos(n=1424 pacientes) con disminución de score de escala cognitiva de 5.4%, pero el 35% de los pacientes suspendieron el estudio por efectos indeseados(ej: nauseas).

En suma estas son las únicas drogas anticolinoesterásicas aprobadas por la FDA. Ellas tienen un pequeño pero importante efecto benéfico en términos de mejoría cognitiva, al ser comparados con placebo o sin tratamiento . parece no existir diferencias   entre las distintas drogas, en cuanto a beneficios, pero poseen efectos adversos diferentes, que deben ser considerados para escoger el más adecuado.

Las recomendaciones son la siguientes:

-Pueden ser utilizados algún tiempo después de  establecido el diagnóstico, pues su eficacia ha sido demostrada en pacientes con  demencia leve o moderada.

-Se debe comenzar con dosis bajas e incrementar gradualmente, ya que las mayores dosis tienen los mayores beneficios ,pero a la vez la mayor frecuencia de efectos adversos.

-Monitorizar efectos adversos

-El tratamiento puede continuar indefinidamente , algunos sugieren mantener por 6 a 12 meses si hay algún beneficio y continuar hasta que desaparezca el beneficio. Hay pacientes quienes al suspender el medicamento experimenten un deterioro por lo que debería reiniciarse .

Depresión

Se ha descrito hasta 5-8% de episodios de depresión mayor en pacientes con EA. Hay pocos estudios de uso de antidepresivos en pacientes con EA . Las drogas antidepresivas tendrían una eficacia similar, por lo que la elección de debe basarse en sus efectos adversos . Algunos antidepresivos tricíclicos como amitriptilina, tienen actividad anticolinérgica y pueden causar confusión e hipotensión ortostática. Los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina son mejor tolerados pero pueden causar insomnio o anorexia.

Delusiones y psicosis

Presentes hasta en el 20% pacientes con EA, disminuyen con el uso de neurolépticos, los de bajo potencial causan importante sedación y por su actividad anticolinérgica puede deteriorar memoria y cognición , los neurolépticos de alta potencia tienen importantes efectos extrapiramidales.
 
Futuro

Aún existe mucho de la patogenia de la EA  que se desconoce, hay muchas áreas por investigar y en la medida que  se entienda más sobre sus mecanismos podrán plantearse nuevas vías de tratamiento.

Se ha planteado el diagnóstico precoz, donde tal vez tenga algún rol el conocimiento genético o  nuevos marcadores bioquímicos,  el uso de neuroimágenes como la resonancia nuclear magnética.
Incluso se ha evaluado la posibilidad de vacunas contra este mal,  dirigidas contra B amiloide .


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