Figura 1: Mutuaciones más frecuente en el gen de VHL.  
     
  Figura 2: Mecanismo de acción de VHL.  
 
  Figura 3: Cromosoma 1 y localización de HPC1 y HPC2  
     
  Figura 4  
     
  Figura 5: Pasos propuestos en la transformación de la célula prostática.  
     
 

Introducción

 
 

El cáncer es el resultado del daño del DNA y la consecuente alteración del código genético, que lleva a una célula a crecer en forma desordenada y sin control. El DNA de la célula cancerosa es inestable, y cualquier alteración cromosómica que ocurra tiende a acumularse y a perpetuarse en el tiempo, disminuyendo la respuesta normal de la célula a las señales de regulación intra y extracelulares, con el consiguiente crecimiento del tumor y progresión a estados más indiferenciados.

En el cáncer las células malignas proliferan y producen una progenie también maligna; estudios de marcadores genéticos demuestran que las células malignas derivan de un solo precursor celular común o clon. Sin embargo, el origen clonal de los tumores no implica homogeneidad en las células tumorales debido a los cambios genéticos sucesivos que va sufriendo cada célula tumoral, por los distintos estímulos microambientales que influyen en su crecimiento (1, 2).

Las características biológicas de los tumores les permiten crecer, proliferar y metastizar; todo este proceso es consecuencia de los cambios en el genoma (mutaciones), que pueden ser mutaciones puntuales, delecciones, inserciones, traslocaciones y amplificaciones. Existen hechos concretos que demuestran que son las mutaciones las que causan el cáncer. Tabla 1.

Tabla 1
Evidencia que las mutaciones causan cáncer

Cáncer mutaciones
- Muchos carcinógenos son mutagénicos.
- Defectos en la reparación de genes aumentan la posibilidad de desarrollar cáncer.
- Inestabilidad cromosómica y génica es frecuente en muchos cánceres.
- Muchos cánceres pueden ser hereditarios.
- Los tumores malignos son clonales.
- Algunos tumores tienen oncogenes mutados.
- Algunos tumores han perdido o tienen mutado un gen supresor de tumores.

El cáncer es una enfermedad genética, que requiere para su iniciación de dos o más mutaciones en la "stem cell". Pero el desarrollo y mantención posterior del tumor dependen de las características de proliferación celular y de numerosos factores del huésped, como la presencia de factores de crecimiento y de resistencia, propios de cada individuo.

Ciertos cánceres, como retinoblastoma o el tumor de Wilms, se desarrollan dependiendo de los cambios genéticos heredados y de posteriores alteraciones genéticas somáticas en un locus específico, mientras otros cánceres, como el cáncer esporádico de pulmón, vejiga y colon, son el resultado de anormalidades genéticas adquiridas en múltiples genes, debidas a la exposición a factores medio-ambientales. (3)

Como se puede ver, el cáncer es una enfermedad compleja y un gran número de cambios genéticos están implicados en su desarrollo. El proceso de carcinogénesis involucra múltiples pasos, que se traducen finalmente en cambios genotípicos y fenotípicos. Los cambios genéticos incluyen mutaciones de los genes supresores de tumores, alteración de la expresión de protooncogenes, de los factores de crecimiento, y de genes que facilitan el desarrollo de las metástasis.

Los genes supresores de tumores y los proto-oncogenes son los principales blancos del daño genético. Los genes supresores de tumores son los encargados de regular el crecimiento celular e impedir la formación de tumores; el más característico es p53, conocido también como el guardián del genoma humano, ya que está encargado de reparar el daño genético o inducir apoptosis (o muerte celular) en varios puntos del ciclo celular, cuando detecta errores en el material genético (DNA). (3,4)

Este no es el único gen supresor y existen varios perfectamente identificados, como VHL, hMSH2, APC, RET entre otros (Tabla 2). Cuando se pierde la función de estos genes se facilita el desarrollo de los tumores. Para impedir su acción reguladora en el crecimiento e inhibición de la formación de tumores, se necesita de la inactivación de ambas copias del gen. La inactivación de una copia habitualmente ocurre por pérdida del gen, lo que se conoce como pérdida de heterocigocidad (LOH), y la pérdida de la segunda copia del gen se produce habitualmente por inactivación, ya sea por mutación o mutilación.

Los proto-oncogenes son genes que regulan los factores de crecimiento y sus receptores resultando primordiales para la sustentación de la célula. Además contienen información para la síntesis de proteínas que regulan y controlan la proliferación celular y su diferenciación. Mutaciones, amplificaciones y defectos en estos genes hacen que su función se transforme en la de un oncogen, cuyo producto induce la transformación de la célula normal a una tumoral (4, 5) Tabla 3.

 
     

Ciclo Celular y Cáncer

 
 

Gran parte de los eventos del ciclo celular están regulados por las ciclinas, cdk (Cyclin Dependent Kinase) e inhibidores de CDK. Las ciclinas son proteínas cuya concentración y actividad varía en cada etapa del ciclo celular. Las CDK y sus inhibidores, que pueden ser de la familia de los KIP (Kinase Inhibitor Protein) o INK (inhibitor of CDK4), se encuentran en un nivel constante a lo largo del ciclo celular. Las ciclinas se unen a las CDK, produciendo su activación; una vez activadas estas cumplen funciones específicas actuando sobre otras proteínas nucleares, lo que condiciona la progresión de la célula a otros estadios del ciclo celular. Diferentes cíclicas están envueltas en distintas fases del ciclo y se sabe que todas ellas pueden ser blancos de cambios genéticos o pueden ser alteradas en el proceso de ontogénesis, como veremos más adelante.

La pérdida de la sensibilidad a la inhibición del proceso de crecimiento es el resultado de la pérdida del control positivo de las cíclicas o pérdida de la función de los inhibidores de CDK. Así también la inestabilidad génica, determinada por la habilidad de la célula tumoral de saltarse los mecanismos de restricción presentes al inicio de la fase S (fase de síntesis) del ciclo celular, conduce a la perpetración de una línea celular con DNA defectuoso. La sobreexpresión de ciclinas ha sido demostrada en cánceres como el de colon y mama, donde está desregulada la expresión de la cíclica E. (5)

Tabla 2
Ejemplos de Genes Superiores, su Ubicación y Patología Asociada

Tumor Suppressor Gene Chomosomal Location Malgnancy
hMSH2a 2p22-21 Hereditary nonpolyposis colarectal cancer (HNPCC)
FHIT 3p14.2 Various tumor types
hMLHTa 3p21.3 - p23 HNPCC
VHL 3p25-p26 Von Hippel-Lindau disease
APC 5q21 Familial polyposis
CDKN2 9p21 Familial melanoma
RET 10q11.2 Multiple endocrine neoplasia 2
PTEN/MMACT 10q23.3 Various tumor types
WT-1 11p13 Wilms´tumor
MEN1 11q13 Multiple endocrine neoplasia 1
BRCA1 13q12-13 Familial breast cancer (early onset)
RB1 13q14 Retinoblastoma
p53 17q12-13 Li-Fraumensi syndrome, many tumor types
NF-1 17q12-22 Neurofibromatosis 1
BRCA1 17q21 Familial breast and ovarian cancer
Smad4/DPC4 18q21.1 Pancreatic cancer
MADR2 18q21 Colorectal cancer
NF-2 22q12.2 Neurofibromatosis 2

a Mismarch repair genes.
   

Tabla 3
Ejemplos de Oncogenes y su Acción Específica

   
Oncogene Function
   
Growth Factors  
int-1 matrix protein
int-2 fibroblast growth factor-related protein
sis Platelet-derived growth factor
   
Growth - Factors receptors  
erbB-1 Epidermal growth factor receptor
fms CSF-1 receptor
kit Stem-cell growth factor receptor
met Hepatic growth factor receptor
neu/erbB-2 Heregulin receptor
ret Glial cell derived enurotrophic factor receptor
ros Unknown ligand
TrkA Nerve growth factor receptor
   
G. proteins  
H-ras GTPase
K-ras GTPase
N-ras GTPase
   
Cytoplasmic kinases  
bcr-abl Tyrosine kinase
fes-fps Tyrosine kinase
fgr Tyrosine kinase
hck Tyrosine kinase
Ick Tyrosine kinase
pim Tyrosine kinase
src Tyrosine kinase
yes Tyrosine kinase
raf/mil Serine - theonine kinase
mos Serine - theonine kinase
   
Other cytoplasmic proteins  
bcl-2 Anti - apoptosis
   
Nuclear proteins  
erbA Tyroid hormone receptor
ets Transcription factor
fos Transcription factor
jun Transcription factor
L-myc Transcription factor
IyI-1 Transcription factor
myc Transcription factor
N-myc Transcription factor
reI Transcription factor
ski Transcription factor
tal-1 Transcription factor
 
     

Cánceres Urológicos

  Los cánceres urológicos tienen un comportamiento similar a los lineamientos generales ya descritos; trataremos brevemente de ver los procesos moleculares más importantes que se encuentran involucrados en los cánceres urológicos más frecuentes, tanto en su génesis como en su crecimiento y maduración.  
     

Cáncer Renal

 

Cromosomas y Genes

El cáncer renal se puede presentar, como casi todos los cánceres, con una forma hereditaria y otra no hereditaria o esporádica, constituyendo estos últimos la gran mayoría (95%). Un 85% de los cánceres esporádicos son carcinomas de células claras, 5-10% son cánceres papilares y el resto constituye variantes poco frecuentes, como los cromófobos y los carcinomas de los tubos colectores.

La caracterización de algunos cánceres hereditarios ha permitido la identificación de los genes involucrados en el proceso de carcinogénesis renal, así como de sus diferentes expresiones genotípicas dependiendo del daño genético encontrado. Si bien no todas las mutaciones se encuentran presentes en todos los cánceres renales, las más comunes constituyen la base actual del conocimiento de esta entidad.

El mejor caracterizado de los cánceres renales hereditarios es el que acompaña al síndrome de Von Hippel Lindau (VHL); los individuos con este síndrome tienen la capacidad de desarrollar tumores en variados órganos, incluyendo riñones, cerebelo, espina dorsal, ojos, glándulas adrenales, oído interno y páncreas.

El gen de VHL es un gen supresor de tumores que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 3 (3p); este gen tiene 3 exones que codifican para una proteína de 213 aminoácidos. Ambas copias del gen se encuentran inactivas en los tumores de pacientes con VHL: mutación en el alelo heredado y pérdida del otro alelo (wild type allele).

La inactivación de ambas copias del gen del VHL es uno de los primeros eventos en el desarrollo de los cánceres renales de células claras, y en un alto porcentaje se ha encontrado LOH del cromosoma 3p. Sin embargo, el gen de VHL no se encuentra mutado ni tampoco se halla LOH en los cánceres renales del tipo papilar (Figura 1).

El gen supresor de tumores VHL forma un complejo trimolecular estable con dos subunidades de transcripción (Elongin SIII). Elongin a su vez está compuesto de otras tres subunidades A, B, C. La elongin A es necesaria para inhibir el proceso de replicación de la RNA polimerasa II, elongin B favorece la unión de elongin C con elongin A, y las tres se unen con VHL. En los cánceres renales esporádicos y en los pacientes que tienen el síndrome, se encuentran frecuentes mutaciones en el tercer exon del gen de VHL, lo que se traduce en la incapacidad del gen VHL de unirse a elongin B y C, con la consiguiente pérdida de función del gen, permitiendo el desarrollo de tumores (Figura 2). (6,7)

Otros cambios moleculares encontrados en los cánceres renales esporádicos de células claras es su alto grado de neoangiogénesis, con una elevada expresión del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), el que in vitro puede ser revertido con la introducción de un "wild" VHL gen, lo que demuestra el rol regulador que también tiene este gen en el proceso de angiogénesis que acompaña a los cánceres.

La pérdida de heterocigocidad o pérdida de un alelo se ha documentado hasta en un 98% de los casos, y el otro alelo se encuentra mutado en más de un 50% de los casos. Más frecuentemente un alelo se encuentra mutado y el otro metilado como evento primario en el desarrollo de este tumor. En estadios más avanzados o cuando existe progresión del tumor, aparecen eventos genéticos agregados como aumentos en la expresión del factor de transformación y crecimiento (TGF), alteraciones en el cromosoma 5 (5p22), 17p13 (p53) entre otros, los que condicionan un peor pronóstico.

Los cánceres esporádicos tipo papilar, aunque en menor frecuencia que los de células claras, pueden presentar anormalidades genéticas manifiestas, entre ellas se han descrito las trisomías (45 a 69%) de los cromosomas 7, 10 y 17 y recientemente algunas translocaciones no bien caracterizadas entre el cromosoma 1 y el X.

Los cánceres papilares hereditarios (HPRC) son otros síndromes heredables con un patrón autonómico dominante. Los individuos que lo padecen tienen un alto riesgo de desarrollar un cáncer papilar multifocal. Recientemente se ha logrado describir en las líneas germinales de las familias afectadas un protooncogen, c-met (7q31.1-34), como el posible responsable debido a una mutación tipo "missense" en una tirosina kinasa dominante del gen. Así también otras anormalidades similares a las descritas en los tumores papilares esporádicos se pueden encontrar en estos tumores.

Los tumores cromófobos, aunque infrecuentes, también presentan patrones de anormalidad genética y molecular como monosomías de los cromosomas 1, 2, 6, 10, 13 y 17. La pérdida de heterocigocidad (LOH) no es un patrón común en estos tumores, encontrándose presente en un 20% de los casos.

En resumen, el análisis de la mutación del gen de VHL forma parte integral del diagnóstico de cáncer renal, así como el screening de los individuos asintomáticos en las familias portadoras del síndrome. Pacientes con un cáncer renal avanzado tienen una expectativa de sobrevida de 8 a 10% a dos años; sin embargo, esta puede ser del 95% a 5 años en los casos de cánceres diagnosticados en etapas precoces, por lo que la detección precoz de la inactivación del gen de VHL puede ser un elemento importante para su pesquisa precoz.

Son muchos los genes descritos en la génesis de los distintos subtipos de cáncer renal, lo que abre una gran puerta a la investigación, tanto de su función especifica como sus interacciones (8).

Antígenos y Proteínas

El cáncer renal es quizás uno de los cánceres que tiene como característica la elevada expresión de anfígenos de superficie, lo que lo cataloga como un tumor inmunogénico por su capacidad para generar respuesta en el sistema inmune (linfocitos T).

El listado de antígenos, que pueden estar presentes en el cáncer renal, puede ser interminable, por lo que nos centraremos en quizás el más promisorio: MN/CA9. (HLA A2.1). Este antígeno se encuentra presente en el núcleo y la membrana plasmática en más un 85% de los cánceres renales y no es expresado por los tejidos renales no tumorales.

La expresión de MN/CA9 en las células resulta en alteraciones morfológicas y de los patrones de crecimiento, lo que permite plantear que MN tiene un rol importante en la regulación de la síntesis de proteínas y proliferación celular (9, 10).

La selectividad de expresión de algunos anfígenos en las células tumorales permite pensar en estrategias de tratamientos selectivos para el cáncer renal, mediante la activación del sistema inmune contra anfígenos determinados como MN/C9. Los linfocitos T pueden generar esta respuesta inmune contra estos anfígenos determinados, seleccionando clones con respuesta específica. A su vez las células dendríticas (célula presentadora de anfígenos) pueden ser inducidas a expresar los distintos anfígenos, de manera de lograr, al ponerlos en contacto con linfocitos T, que generen el clon específico capaz de atacar selectivamente a las células tumorales que expresan el anfígeno en cuestión (9, 10, 11).

Esta línea de tratamiento selectivo para los cánceres renales puede ser una forma de tratamiento con insospechadas proyecciones a futuro y está basada en la detección, caracterización y secuenciación de los distintos antígenos que expresan las células tumorales.

 
     
 

Cáncer Prostático

 
  Como en otras neoplasias, el cáncer de próstata está acompañado de cambios genómicos que incluyen deleciones, amplificaciones y mutaciones puntuales. El cáncer prostático tiene un componente hereditario, donde existen uno o más genes autosómicos dominantes que predisponen a su desarrollo; la evidencia se puede basar en hechos concretos. (Tabla 4).

Tabla 4
Evidencias del patrón hereditario en cáncer prostático

Cáncer de próstata hereditario
- Hay familias con tres o más miembros afectados.
- Pueden existir individuos afectados en tres o más generaciones, tanto de la rama materna como paterna.
- Los individuos afectados con antecedentes familiares pueden presentar cáncer antes de los 55 años.

Existen también evidencias que hay una forma hereditaria recesiva ligada al cromosoma X, ya que el riesgo relativo de desarrollar cáncer es 2,6 veces más alto entre hermanos con cáncer prostático que en los hijos de individuos afectados, en los cuales es 1,7 veces más alto respecto a la población normal (13).

Sin embargo, sólo un 5 a 10% de los cánceres prostáticos son hereditarios y su causa es poligénica, como en muchos otros tumores sólidos. El polimorfismo existente en los múltiples genes que regulan el funcionamiento de la próstata, como el gen del receptor androgénito o de la 5 alfa reductasa, hace difícil dilucidar la génesis del proceso oncogénico en este cáncer (13).

El estudio de grupos familiares seleccionados con cáncer de próstata, como gemelos mono o dicigóticos, muestra una concordancia en el desarrollo de cáncer prostático del 28 y 7% respectivamente; estos estudios indicarían que los genes encargados de su desarrollo se encuentran en los cromosomas 1 y X (14).

El reconocimiento de que una predisposición al cáncer de próstata puede heredarse ha llevado a la búsqueda de genes específicos asociados con la enfermedad. A través de los otros estudios de familias con tres o más integrantes de primer grado afectados con cáncer de próstata, se ha identificado una región en el brazo largo del cromosoma 1 (1q 24-25), que tentativamente contiene un gen (HPC1) (Human Prostate Cancer) y el HPC2, relacionados con el desarrollo de cáncer prostático. Figura 3.

La confirmación de este hallazgo y la demostración de herencia familiar son hechos a considerar en el screening de familias con alto riesgo. Así, en familiares de primer, segundo y tercer grados el riesgo relativo de desarrollar un cáncer de próstata aumenta en 18, 11 y 2,5% respectivamente con relación a la población general. Esta forma de cáncer familiar, asociada con la transmisión de este gen dominante de alta penetrancia, aumenta la probabilidad de desarrollar cáncer de próstata en individuos menores de 45 años, con un riesgo estadístico que alcanza al 88% a los 85 años (15).

Otro gen recesivo ligado al cromosoma X ha sido considerado también como factor hereditario, así como la inactivación de genes supresores, los que son importantes en cánceres esporádicos. Un número cada vez mayor de cambios genéticos han sido documentados en el cáncer de próstata: como la pérdida de un alelo, mutaciones puntuales y metilaciones. Sin embargo, y a pesar de la alta frecuencia de esta patología, aún es poco lo que se sabe de los genes involucrados en su desarrollo. Estudios citogenéticos y moleculares muestran que las deleciones más frecuentemente involucran los cromosomas 7q, 8p, 10q, 13q, 16q, 17p y el cromosoma Y. Polisomías se han demostrado también asociadas a peor pronóstico en estos pacientes.

 
     

Metilación del DNA

 

Un evento temprano en la carcinogénesis de los tumores sólidos parece ser una alteración en la metilación del DNA, y en cáncer de próstata esta no es la excepción. La hipermetilación de áreas genómicas ricas en nucleótidos CpG ha sido asociada con la inactivación génica.

Entre otro de los eventos importantes propuestos en el cáncer de próstata está la metilación del gen GSPT, que codifica para la formación de la glutation transferasa, que cataliza la conjugación del glutation reducido, encargado de la protección y defensa contra los factores medioambientales y los carcinógenos encógenos. La glutation S transferasa clase 1 (GSTP1) cumple una función defensiva contra las hidroperoxidasas, evitando el daño al material genético. Mediante inmunohistoquímica se ha logrado demostrar que GSTP1 se encuentra presente en las células normales prostáticas, pero está ausente en los cánceres prostáticos. La hipermetilación de este gen se encuentra presente no sólo en los cánceres, sino que también en más de un 70% de las neoplasias de alto grado (PIN3). Estos hallazgos permiten plantear que la inactivación de GSTP1 es uno de los primeros cambios que promueven la inestabilidad y transformación neoplásica de la célula prostática (16).

Las neoplasias intraepiteliales de alto grado se caracterizan por un aumento global de la fracción de proliferación y división celular, y se presupone que esta es la lesión precursora de los cánceres prostáticos. Así como ocurre en los carcinomas de cuello uterino, este aumento de la proliferación celular se traduce en una displasia, que pudiera ser un estado precanceroso en la glándula prostática, donde existe una desorganización espacial y desregulación de la expresión génica en la célula basal de la glándula. Sin embargo, los mecanismos y consecuencias de los cambios experimentados en las neoplasias intraepiteliales aún no están completamente dilucidados.

Por otro lado, toda la diferenciación, maduración y proliferación prostática son controladas por el estímulo androgénico. El polimorfismo existente en el receptor androgénico es muy importante y puede asociarse a inestabilidad genomita. El gen que codifica para este receptor androgénico se encuentra en el cromosoma Xq11-q12 y tiene una secuencia polimórfica en el exon 3 (CAG) que se asocia en forma inversamente proporcional al riesgo de desarrollar cáncer prostático. Mientras mayor sea el largo de esta secuencia menor es la posibilidad de desarrollar cáncer, así claramente se ha demostrado en la población afro-americana, que tiene una secuencia significativamente más corta, con un mayor riesgo de desarrollar cáncer (17).

La secuenciación de este gen, específicamente en el exon 3, permite predecir el riesgo relativo de desarrollar cáncer de próstata.

Hoy día sólo tres factores de riesgo claros han sido identificados en la génesis del cáncer de próstata; estos son: edad, antecedentes familiares y grupo étnico. Las variaciones en los factores genéticos pueden explicar diferencias entre los distintos grupos raciales en las diferentes áreas geográficas. Así también el polimorfismo genético, para aquellos genes que codifican para la enzima 5 alfa reductasa, el receptor de andrógenos o la vitamina D, se ha asociado con diferencias en el riesgo de desarrollar cáncer de próstata. Así la evidencia actual sugiere que la asociación familiar en el cáncer de próstata está principalmente relacionada con la herencia y no con los distintos estilos de vida.

Se ha estimado que aproximadamente un 9% de casos de cáncer prostático es el resultado de la herencia de genes mutados. Existen pocos datos acerca de diferencias clínicas entre individuos afectados con cáncer de próstata hereditario y aquellos que ocurren en la población general (esporádicos). Globalmente los individuos que presentan mutación de HPC1 demuestran que la edad al momento del diagnóstico es menor, los tumores son de más alto grado de malignidad y más avanzados que en los individuos sin antecedentes familiares.

Esto conlleva a que los individuos con susceptibilidad genética (antecedentes familiares) deban tener un control clínico más temprano que la población normal. De acuerdo con la American Urological Association, se recomienda iniciar el control a los 40 años y no a los 50 como en la población sin historia familiar.

 
     

Genes Supresores de Tumores y Oncogenes

 

La pérdida de algunos potenciales genes supresores de tumor ha sido demostrada como un evento tardío en la transformación de células prostáticas. Pérdida de la heterocigocidad se ha asociado con deleciones en algunos cromosomas: 8p, 10q, 13q y 18q. Aproximadamente un 70% de los pacientes con cáncer de próstata clínicamente localizado pueden mostrar deleciones en el cromosoma 8p 22. Así también un 36% de los pacientes con enfermedad localizada y 60% de pacientes con tumores metastásicos demuestran deleciones en el cromosoma 16q, sitio supuesto del gen supresor de tumor E caderin. E cederin es una molécula de superficie celular que media en la interacción y adhesión epitelial célula-célula. La pérdida de la expresión de esta molécula conlleva un aumento del potencial invasivo (18).

La pérdida de una copia del gen de retinoblastoma (Rb) es común, así como también la mutación del p53. El primero aparece como un elemento inicial en el desarrollo de la enfermedad cancerosa prostática y el segundo más bien uno tardío. Sin embargo, la inespecificidad de ambos las hace mutaciones poco atractivas como marcadores tumorales.

Fenómenos de resistencia androgénica o de capacidad metastásica están asociados a la expresión de bcl/2, p53 y bax, por lo tanto, reguladas por genes de la apoptosis, los cuales deben mantener un estrecho equilibrio que permita su autorregulación y expresión.

Los genes que regulan el proceso de carcinogénesis aún no están claramente identificados, por lo que debemos mantener la investigación tanto para el cáncer familiar como para el esporádico. La identificación de cambios genéticos moleculares específicos en el carcinoma de la próstata podría ser útil en el diagnóstico precoz, transformándose en una herramienta clínica y terapéutica a futuro.

 
     

Cánceres de Urotelio

  Los cánceres de urotelio, ya sea del tracto superior (pelvis y uréter) como los del tracto inferior (vejiga), tienen factores ambientales claramente relacionados con su génesis y entre los más identificados están el cigarrillo, la exposición a químicos ambientales, ingestión de endulzantes y analgésicos, café, infecciones parasitarias, cálculos y un largo listado. Sin embargo, estos pueden ser los agentes iniciadores del proceso carcinogénico, pero la promoción y progresión de este fenómeno están a cargo de oncogenes y genes supresores de tumores y las distintas mutaciones que puedan influir en la perpetuación de la estirpe celular defectuosa.  
     

Mismatch Repair

 

Así como en los cánceres renales y de próstata, también existen casos de cánceres de urotelio familiares como HNPCC (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer), que corresponde a un síndrome que tiene como característica la alta frecuencia de tumores en el colon, páncreas, endometrio y estómago, así como la aparición de cánceres de urotelio en el tracto urinario superior. En este cáncer hereditario se ha detectado inestabilidad microsatélite, debida a las deficiencias en el sistema de reparación de genes (mismatch repair system). Este sistema está formado por un grupo de genes encargados de corregir los defectos en el DNA; el prototipo de este gen es el gen supresor de tumores hMSH2 (2p16) y hMLH1 (3p21) (19).

Ambos genes codifican para proteínas nucleares y hMSH2 codifica específicamente para una proteína de expresión nuclear de 97 kD, la cual tiene 16 exones, encontrándose delecciones (homozigous deletion) en los últimos exones, en los cánceres vesicales superficiales de alto grado y los cánceres invasores (20).

Esta mutación lamentablemente es con frecuencia un evento tardío en los cánceres vesicales, por lo que más bien puede ser utilizada como elemento pronóstico más que diagnóstico.

 
     

Genes Supresores y Oncogenes

 

Los genes supresores de tumores más frecuentemente encontrados en los cánceres vesicales son p53 (17p), retinoblastoma —Rb— (13q) y genes del cromosoma 9 (9p21), donde se encuentran los genes que codifican para la síntesis de p15 y p16.

El p53 es el gen más frecuentemente afectado en los cánceres sólidos; como ya señalamos, su función específica es resguardar el DNA impidiendo que la célula con material genético defectuoso se perpetúe, ya sea mediante la reparación del DNA o la inducción de apoptosis. Por esto no es de extrañar que en los cánceres de vejiga, en los que existe anormalidad de p53, sean en general más agresivos e indiferenciados, ya que han perdido parte de los mecanismos normales de reparación (21).

La detección inmunohistoquímica de p53 es posible, ya que se expresa como una proteína nuclear, por lo que se le puede utilizar incluso como factor pronóstico en cáncer vesical. La mutación de p53 aparece como un evento temprano en cánceres vesicales de alto grado e invasores, confirmando su índice pronóstico (22).

El gen del retinoblastoma codifica para una proteína —pRb—, la cual es fosforilada por cdk presentes en el núcleo celular. Normalmente pRb forma un complejo estable con otra proteína nuclear E2F (factor de transcripción); sin embargo, al encontrarse libre E2F, ya sea por fosforilación de pRb o por pérdida de pRb (pérdida del gen), esta se une a regiones promotoras de algunos genes permitiendo la activación del ciclo celular y paso de fase G1 a S (23).

El complejo balance entre cdk y Rb permite a la célula regular su crecimiento, manteniendo un complejo estable con E2F. Al perderse la acción del gen supresor Rb, E2F queda libre para actuar y la célula puede progresar en el ciclo celular escapando de muchos de los puntos de chequeo presentes al inicio de la Fase S, permitiendo una vez más la perpetuación de líneas celulares con material genético defectuoso.

Otros genes involucrados en el proceso de regulación celular son los que codifican para p16 y p17 (9p), los que forman complejos con las cdk 4 y 6 manteniendo el complejo equilibrio con pRb. Como se puede ver, el complejo mecanismo regulatorio en el ciclo celular está afectado en los cánceres de urotelio; sin embargo, estos eventos muchas veces necesitan de un factor iniciador medioambiental como los que ya fueron mencionados.

Los oncogenes también tienen un rol importante en la génesis de los cánceres vesicales, su rol es importante en el proceso de iniciación (c-jum) y de manutención, siendo muchas veces los culpables de las recurrencias y progresión a estadios avanzados en los cánceres vesicales (ras y c-myc). El oncogen c-jum tiene importancia en la formación del complejo de transcripción AP-L, importante en la regulación del crecimiento celular. La hipometilacion de c-myc permite la proliferación celular indiscriminada; así cada oncogen se puede encontrar en diferentes estadios del cáncer vesical, desarrollando diferentes acciones específicas (24).

Para finalizar la detección de algunas trisomías como la del cromosoma 7 son frecuentemente encontradas en los cánceres vesicales, particularmente en los más agresivos. En el cromosoma 7 se encuentra el gen que codifica para algunos factores de crecimiento y de receptores de crecimiento (TGF, VEGF). La sobreexpresión de algunos factores de crecimiento le permite a la célula tumoral tomar ventaja respecto a una célula normal aumentando su expresión.

El listado de cambios genéticos y moleculares descritos en cáncer de vejiga puede ser muy largo, entre ellos erb-2, bax y bcl/2; sin embargo, nos hemos centrado en los más frecuentes y con mayor relevancia clínica actual.

Lamentablemente casi todos los eventos moleculares descritos se asocian a tumores de alto grado, invasores y avanzados, por lo que es fundamental actuar médicamente sobre los eventos ambientales que son los que pueden gatillar el proceso oncogénico.


 
     

Bibliografía

 

1. Smith ML, Chen IT, Zhan Q, O’Connor PM, Fornace AJ Jr. Involvement of the p53 tumor suppressor in repair of u.v.-type DNA damage. Oncogene 1995, 16;10(6):1053-9.

2. Chromosomal aberrations in soft tissue tumors. Relevance to diagnosis, classification, and molecular mechanisms. Sreekantaiah C, Ladanyi M, Rodríguez E, Chaganti RS. Am J Pathol 1994, 144(6):1121-34.

3. Weinberg RA.The retinoblastoma protein and cell cycle control Cell 1995, 5;81(3):323-30.

4. Varmus H. Retroviruses. Science 1988, 10;240(4858):1427-35.

5. A new acquaintance for erbB3 and erbB4: a role for receptor heterodimerization in growth signaling. Carraway KL 3rd, Cantley LC. Cell 1994, 15;78(1):5-8.

6. Identification of the von Hippel-Lindau (VHL) gene. Its role in renal cancer. Linehan WM, Lerman MI, Zbar B. JAMA 1995, 15;273(7):564-70.

7. Duplication of two distinct regions on chromosome 5q in non-papillary renal-cell carcinomas. Bugert P, Von Knobloch R, Kovacs G. Int J Cancer 1998, 4;76(3):337-40.

8. Thrasher JB. Molecular markers in renal cell carcinoma: not quite ready for "prime time". Cancer 1999, 1;86 (11):2195-7.

9. Uemura H, Nakagawa Y, Yoshida K, Saga S, Yoshikawa K, Hirao Y, Oosterwijk E. MN/CA IX/G250 as a potential target for immunotherapy of renal cell carcinomas. Br J Cancer 1999, 81(4):741-6.

10. Vissers JL, De Vries IJ, Schreurs MW, Engelen LP, Oosterwijk E, Figdor CG, Adema GJ. The renal cell carcinoma-associated antigen G250 encodes a human leukocyte antigen (HLA)-A2.1-restricted epitope recognized by cytotoxic T lymphocytes. Cancer Res 1999, 1;59(21):5554-9.

11. Brasanac D, Markovic-Lipkovski J, Hadzi-Djokic J, Muller GA, Muller CA. Immunohistochemical analysis of HLA class II antigens and tumor infiltrating mononuclear cells in renal cell carcinoma: correlation with clinical and histopathological data. Neoplasma 1999;46(3):173-8.

12. Establishment and characterization of seven Dunning rat prostatic cancer cell lines and their use in developing methods for predicting metastatic abilities of prostatic cancers. Isaacs JT, Isaacs WB, Feitz WF, Scheres J. Prostate 1986, 9(3):261-81.

13. Coffey, Donald. A selection of 21 frontiers for the 21st century in prostate cancer research to enhance the understanding and control of abnormal growth of the prostate. Presented at the American Association for the cancer research meeting on prostate cancer. California, 1998.

14. Ahlbom A, Lichtenstein P, Malmstrom H, Feychting M, Hemminki K, Pedersen NL. Cancer in twins: genetic and nongenetic familial risk factors. J Natl Cancer Inst 1997, 19;89(4):287-93.

15. Narod S. Genetic epidemiology of prostate cancer. Biochim Biophys Acta 1999, 29;1423(1):F1-13.

16. Millar DS, Ow KK, Paul CL, Russell PJ, Molloy PL, Clark SJ. Detailed methylation analysis of the glutathione S-transferase pi (GSTP1) gene in prostate cancer. Oncogene 1999, 11;18(6):1313-24.

17. JL Stanford et al., Polymorphic receptor in the androgen receptor gene: molecular markers of prostate cancer risk. Cancer Res 2000, 15;60(2):499.

18. Padalecki SS, Troyer DA, Hansen MF, Saric T, Schneider BG, O’Connell P, Leach RJ. Identification of two distinct regions of allelic imbalance on chromosome 18q in metastatic prostate cancer. Int J Cancer 2000, 85(5):654-658.

19. Jin TX, Furihata M, Yamasaki I, Kamada M, Liang SB, Ohtsuki Y, Shuin T. Human mismatch repair gene (hMSH2) product expression in relation to recurrence of transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Cancer 1999, 15;85(2):478-84.

20. Christensen M, Jensen MA, Wolf H, Orntoft TF. Pronounced microsatellite instability in transitional cell carcinomas from young patients with bladder cancer. Int J Cancer 1998, 21;79(4):396-401.

21. Rabbani F, Cordon-Cardo C. Mutation of cell cycle regulators and their impact on superficial bladder cancer. Urol Clin North Am 2000 Feb;27(1):83-102, IX.

22. Miyake H, Hara I, Yamanaka K, Arakawa S, Kamidono S. Synergistic enhancement of resistance to cisplatin in human bladder cancer cells by overexpression of mutant-type p53 and Bcl-2. J Urol, 162(6):2176-81.

23. Christoph F, Schmidt B, Schmitz-Drager BJ, Schulz WA. Over expression and amplification of the c-myc gene in human urothelial carcinoma. Int J Cancer 1999, 20;84(2):169-73.

24. Keegan PE, Lunec J, Neal DE. p53 and p53-regulated genes in bladder cancer. Br J Urol 1998, 82(5):710-20.