Figura 1: Grados de Gleason en cáncer de la próstata

Al término del seminario el alumno deberá estar en condiciones de:

1. Describir brevemente la situación epidemiológica del cáncer prostático en Chile .
2. . Señalar las principales características de su Anatomía Patológica, score de Gleason, etapificación TNM y métodos clínicos de etapificación.
3. Describir tamizaje, detección precoz y recomendaciones de la Asociación Americana de Urología (AUA). Enumerar las formas de presentación clínica.
4. Explicar el valor clínico del Antígeno Prostático Específico (APE), el concepto de sensibilidad y especificidad, medidas para aumentar su especificidad.
5. Interpretar valores del APE en diversas situaciones clínicas.
6. Describir aspectos generales de la biopsia prostática, indicaciones y complicaciones.
7. Enumerar y explicar las diversas alternativas terapéuticas según etapa tumoral, expectativas de vida y agresividad tumoral.
8. Explicar aspectos generales de la Prostatectomía Radical, Radioterapia, Hormonoterapia y Observación con monitoreo activo.

El cáncer de próstata es un problema trascendente en la salud de la población masculina. En nuestro país constituye la segunda causa de muerte por enfermedad neoplásica, ubicándose solo detrás del cáncer de estómago. Las tasas de defunción de esta enfermedad han crecido sostenidamente hasta alcanzar la cifra de 1.537 muertes en 2002 (Tabla 1), con una tasa cruda de 20,5 por 100.000 hombres. En Estados Unidos la tasa de mortalidad para el período 2000-2004 ha descendido a 27,9 por 100.000 hombres, desde el máximo de 38 que alcanzó en 1994. No disponemos de estadísticas nacionales de incidencia. En Estados Unidos, la incidencia ajustada por edad fue de 168 nuevos casos por 100.000 hombres en el período 2000-2004.

Esta enfermedad rara vez se ve en el hombre menor de 50 años; según las estadísticas de SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) en el período 2000-2004 no se diagnosticaron cánceres de próstata bajo los 34 años de edad; 0.5% entre los 35 y 44 años; 8.4% entre 45 y 54; 27.3% entre 55 y 64; 36.7% entre 65 y 74; 22.4% entre 75 y 84; y 4.7% por encima de los 85 años. Podemos suponer que en nuestro país, con el envejecimiento de su población, este problema será cada vez de mayor importancia.

Los hombres con historia familiar de cáncer prostático tienen un riesgo aumentado de enfermedad. Así con uno, dos o más familiares de primer grado y uno de segundo grado, el riesgo relativo de desarrollar este cáncer aumenta 2.5, 5 y 1.68 veces, respectivamente (Nieder AM et al Genetic counseling for prostate cancer risk Clin Genet 2003:63:169-176). La genética, por lo tanto, debe ser considerada como un factor etiológico de este cáncer. Sin embargo, su rol sería menor comparado con el factor ambiental, donde probablemente la dieta tendría un papel más importante. Hoy está razonablemente establecido que el elevado consumo de grasa en la dieta contribuiría en el desarrollo de cáncer prostático.

Anatomía Patológica

La próstata se divide en cuatro zonas. La zona anterior, que ocupa el 30% de la glándula y está constituida principalmente por tejido muscular liso; la zona periférica, la más grande y donde se origina la mayoría de los cánceres; la zona central que está en relación con los conductos eyaculadores y corresponde a un 20% del tejido glandular, y la zona de transición, que rodea la uretra y donde se origina la hiperplasia benigna prostática.

La mayoría de los cánceres prostáticos son adenocarcinomas, con gran frecuencia polifocales. La diferenciación celular y arquitectura tumoral se ha clasificado con el sistema descrito por Gleason, recibiendo un puntaje de 1 a 5, según sea más o menos diferenciado. El patrón histológico se determina eligiendo los dos tipos más frecuentes que sumados, forman el score de Gleason y que va de 2 a 10. En la práctica no se informa score menor a 5. Se ha definido como bien diferenciados los score igual o inferior a 6, moderadamente diferenciado el score 7, y pobremente diferenciados los 8 a 10. (Fig. 1).

Habitualmente la progresión de la enfermedad ocurre desde la próstata hacia los ganglios linfáticos regionales (ilíacos y obturadores), otros ganglios linfáticos, esqueleto y finalmente otras estructuras como pulmones, hígado, etc. El compromiso visceral es tardío y signo de mal pronóstico. La extensión anatómica de la enfermedad es un importante factor pronóstico. La etapificación clínica actualmente en uso fue modificada en 2002 por el American Joint Committee on Cancer. Un resumen de esta clasificación se presenta en la Tabla 2. La clasificación patológica se designa anteponiendo la letra p; así tenemos las categorías pT, pN y pM. No existe la categoría pT1.

El Tumor Clínicamente No Significativo o Indolente

Como consecuencia del elevado número de cánceres prostáticos que se encuentran en necropsias y corresponden a casos sin importancia clínica, se ha tratado de definir las características del

tumor que es clínicamente significativo, por representar una real amenaza para quien lo tiene. La forma más simple de definirlo es aquel con un volumen tumoral igual o mayor a 0.5 ml (Stamey et al Localized prostate cancer. Relationship of tumor volumen to clinical significance for treatment of prostate cancer. Cancer 1993;71(3 Suppl):933-938), cuando el paciente tiene 70 años o menos, o bien, una expectativa de vida mayor de 10 años. También se consideran significativos los tumores <0,5 ml con score de Gleason igual o >7, pT3 y/o con márgenes quirúrgicos (+). Una forma más precisa de determinar la significación de un cáncer prostático requiere conocer el volumen tumoral, la velocidad de duplicación tumoral y la expectativa de vida. Se considera rápida una velocidad de duplicación de <2 años y lenta la de 6 años. Estimando velocidades promedios para edades de 50 a 75 años, serían significativos volúmenes de 0.2 a 3.9 ml. No obstante, como resultado de varios estudios, podemos afirmar que más del 95% de los cánceres prostáticos detectados por Antígeno Prostático Específico (APE o PSA) corresponden a tumores clínicamente significativos y que, por lo tanto deben ser tratados.

Una aproximación clínica para predecir la conducta de un determinado tumor en un individuo, es el criterio descrito por D’Amico (D’Amico et al Biochemical outcome after radical prostatectomy,external beam radiation therapy,or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998; 280:969-975) que desarrolló los grupos de riesgo “bajo” (APE=o<10, Gleason<7, T1c-T2a), “intermedio” (APE10-20, Gleason7, T2b) y “alto” (APE20 o>, Gleason8 o> yT3 o T4).

Tamizaje o Screening

El tamizaje es la evaluación masiva de sujetos asintomáticos antes de que ellos consulten espontáneamente. Este procedimiento se justifica cuando la enfermedad en cuestión es de alta prevalencia, afecta significativamente la vida, tiene un tratamiento efectivo y hay un método diagnóstico eficiente. Existe controversia sobre el valor del tamizaje en el cáncer de próstata porque todavía no hay suficiente evidencia sobre si reduce efectivamente la mortalidad por cáncer prostático, sumado a los costos económicos, de morbilidad y mortalidad derivados de los procedimientos. A favor del tamizaje están los argumentos de la reducción en la mortalidad por cáncer de próstata observada en USA después de la introducción de los métodos de screening y las recomendaciones dadas por las sociedades científicas: Asociación Americana de Urología (AUA) y Sociedad Americana de Cáncer. Un proyecto de screening no randomizado en Tirol (Austria) sostiene la hipótesis que el screening puede ser efectivo en reducir la mortalidad por cáncer prostático (nivel de evidencia: 2b).

La más reciente recomendación de la AUA (Prostate-Specific Antigen Best Practice Statement: 2009 Update.American Urological Association. Education and Research.Inc) aconseja el control periódico con Antígeno Prostático Específico (APE) y Tacto Rectal a todo hombre asintomático que desee estudiarse, de 40 años o más, con expectativas de vida de 10 o más años. Los métodos de imágenes actualmente disponibles: ecografía, tomografía axial computarizada y resonancia nuclear magnética no son eficientes para tamizaje de cáncer prostático.

Tabla 3. Relación entre APE con la Prevalencia de Cáncer prostático y Cáncer de Alto Grado* (Gleason score 7 o >)

Clínica y Detección Precoz

Entendemos por detección precoz, a diferencia del tamizaje que es masivo, la búsqueda individual del cáncer en un determinado paciente. En este estudio intervienen factores personales no necesariamente considerados en el screening, como su interés de estudio, antecedentes familiares, etc. Las principales herramientas para buscar evidencia de cáncer prostático son: el tacto rectal y el APE. Después de la introducción del APE, a un alto porcentaje de los pacientes se les diagnostica el cáncer estando asintomáticos (T1c). La etapificación de estos casos generalmente corresponde a tumores localizados (T1-T2). Por el contrario, cuando el cáncer prostático da síntomas, éste se encuentra en etapas avanzadas. Las manifestaciones de estos casos están asociada a metástasis (ej.: dolor óseo, compromiso del estado general, anemia, etc.) o bien, a progresión local (ej.: hematuria, uropatía obstructiva baja, hidroureteronefrosis).

Una situación particular es el paciente que consulta con síntomas obstructivos bajos y tiene un tacto rectal sugerente de crecimiento prostático benigno. La biopsia de la pieza quirúrgica de esos casos sometidos a una resección transuretral (RTU) puede revelar hasta en un 10% de ellos un cáncer clínicamente no evidente. Estos pacientes se etapifican en Estadio T1a o T1b.

Tacto Rectal

Antígeno Prostático Específico (APE)

Es una glicoproteína producida por las células glandulares y ductales prostáticas. Circula en concentraciones plasmáticas muy bajas, con una vida media de 2.2 a 3.2 días. En el suero se detecta por técnicas de anticuerpos monoclonales con una variación intraindividual menor al 14% (pacientes sanos con APE menor de 2 ng/ml).

Algunos procedimientos médicos pueden modificar su titulación, el más importante es la biopsia prostática que induce un significativo aumento en APE, el cual persiste por más de dos semanas. El tacto rectal no produce cambios significativos, sin embargo, se recomienda un intervalo mayor de 2 horas entre ambos exámenes. Para la ecotomografía transrectal y el masaje prostático el intervalo recomendado es mayor de 24 horas. Entre las variables analíticas están las relacionadas con la estandarización del método y el tipo de ensayo utilizado. Esta condición es especialmente crítica cuando se está interesado en saber si hay o no APE detectable después de una prostatectomía radical. Para el sistema analítico que usamos en esta universidad, la mínima cantidad que el método detecta es 0.02 ng/ml.

En clínica sirve como detector de recurrencia, método de tamizaje, predictor de riesgo futuro de cáncer y agresividad de éste. Hoy día, incluso sus más fervientes partidarios lamentan su baja especificidad, por ello no hay un nivel de corte aceptado universalmente. Se estima que la sensibilidad de APE está en el rango del 70% y el valor predictivo positivo para un paciente con tacto rectal normal y APE entre 4,0-10,0 ng/ml es alrededor de 30%.

En 1994 la FDA aprobó el uso del APE para la detección precoz del cáncer prostático, usando el nivel de corte de 4 ng/ml como límite superior de lo normal. Sin embargo, estudios posteriores demostraron que una proporción considerable de hombres con niveles de APE total <4 ng/ml tenían evidencia histológica de cáncer prostático (Tabla 3) y esos cánceres tenían características más favorables. Basados en estos datos, varios expertos están usando actualmente el rango de 2.5-3.0 ng/ml para recomendar biopsia prostática (Loeb S, Catalona WJ. What to do with an abnormal PSA test. The Oncologist 2008;13:299-305). El descenso de esta cifra de corte se acompaña de un aumento sustantivo en la detección de cánceres localizados. Esto se asocia con una alta proporción de biopsias negativas, lo que equivale a una disminución en la especificidad que ya era criticable al usar 4.0. El APE puede elevarse también en la hiperplasia nodular prostática (HNP) y en la prostatitis, estas condiciones limitan su especifidad para cáncer prostático. Aquí debe señalarse que la prostatitis aguda puede acompañarse de elevaciones rápidas e importantes en el APE, lo que hará que el clínico deba emplear su buen criterio para evaluar esta condición. Los métodos más Recomendados para mejorar la especificidad de APE son: ajuste a la edad, velocidad de APE, tiempo de duplicación, densidad de APE y % de APE libre.

El ajuste de APE con la edad consiste en variar la cifra de corte de acuerdo con la edad del paciente. Los límites de normalidad aconsejados son los siguientes: para 40 a 49 años 0 a 2.5 ng/ml, 50 a 59 años 0 a 3.5 ng/ml, 60 a 69 años 0 a 4.9 ng/ml y 70 a 79 años 0 a 5.8 ng/ml. Esta modificación mejora la sensibilidad en pacientes jóvenes y la especificidad en los hombres mayores.

Cuando se dispone de 2 o más determinaciones de APE, es posible conocer la velocidad de APE. Originalmente se consideró que para APE 4-10 ng/ml, aumentos mayores de 0.75 ng/ml en un año eran sospechosos de cáncer y se aconsejaba realizar una biopsia, aunque la cifra total no sobrepasara los valores considerados normales. Pero, la mayoría de la población masculina tiene APE con valores <4 ng/ml y los cambios anuales de hombres con HNP son menores (alrededor de 0.1 ng/ml). Actualmente, varios grupos de investigadores y las guías clínicas de la National Comprehensive Cancer Network sugieren un límite de velocidad anual, para hombres con APE <2.5 ng/ml, que no exceda 0.4 ng/ml a 0.35, particularmente en hombres jóvenes. Se ha asociado la velocidad >2 ng/ml en 1 año con mayor riesgo de mortalidad por Cáncer prostático.

El APE es proporcional al volumen del cáncer prostático. De este modo los cambios en APE en pacientes no tratados debieran reflejar la tasa de crecimiento tumoral. Mediante determinaciones seriadas de APE durante al menos un período de 12 meses se puede calcular el tiempo de duplicación de APE. Este se obtiene mediante la fórmula: (log2 x dT) ÷ (logAPE2-logAPE1). Una alta proporción de los cánceres prostáticos tiene un tiempo de duplicación lento de 3 o más de 4 años. Los altos grados de Gleason se asocian a tiempos de duplicación más rápidos. Pacientes con un tiempo de duplicación de APE postoperatorio <15 meses representan una población especialmente riesgosa, siendo responsable del 90% de todas las muertes a 15 años (Freedland et al.Death in patients with recurrent prostate cancer after prostatectomy: Prostate-specific antigen doubling time subgroups and their associated contributions to all cause mortality.J Clin Oncol 2007; 25:1765-1771).

Las próstatas más grandes producen más APE. Para calcular la densidad de APE se divide el APE por el volumen prostático. Se ha establecido que los hombres con cáncer prostático tienen una densidad de APE mayor que los con HNP (0.581 versus 0.044, respectivamente). Se cita como punto de corte una densidad de 0.1. Se usa poco para determinar la necesidad de biopsia prostática por requerir ecotomografía, la que habitualmente se hace por primera vez junto con la biopsia.

Antígeno Prostático Libre

Ecotomografía Prostática

Biopsia Prostática Transrectal

Cada vez que se sospecha un cáncer prostático y se desea una decisión terapéutica, está indicado realizar una biopsia prostática. La técnica más usada es la biopsia transrectal guiada por ecotomografía (ver Figura 2). Se toma un mínimo de 12 muestras, o bien, una muestra por cada 2 gr de tejido prostático. La toma de muestras debe dirigirse especialmente al sector posterolateral de la zona periférica prostática. El procedimiento requiere una preparación simple que incluya antibióticos profilácticos y un lavado rectal, puede usarse anestesia local, espinal o general. El índice de complicaciones es menor, en torno al 2%. Las más frecuentes son: infección urinaria, rectorragia y retención urinaria aguda. En ocasiones puede haber bacteremias que requieren un régimen antibiótico enérgico y hospitalización.

El informe del patólogo puede ser adenocarcinoma, en cuyo caso nos interesará el grado de Gleason y su score. La lectura de una biopsia prostática es un trabajo especializado que requiere gran experiencia. Algunas afecciones pueden ser confundidas con cáncer, entre ellas están la hiperplasia de células basales, la adenosis, la atrofia, la prostatitis granulomatosa y la neoplasia intraepitelial o PIN. La indicaciones de biopsia prostática son: APE >2.5-3 ng/ml (corregido por edad), Velocidad de APE >0.4 a 0.75 ng/ml anual, Tacto rectal sospechoso e historia familiar (+). Se recomienda la repetición de la biopsia dependiendo de la velocidad de APE, %APE libre, valor de APE total y/o hallazgo histológico de PIN3 o microfoco sospechoso de cáncer.

Etapificación Clínica y Patológica

Entre los diversos factores pronósticos, se han mencionado: el nivel de APE, el score de Gleason y la etapificación (criterio de D’Amico). La evaluación del grado de extensión local de enfermedad se puede hacer por el tacto rectal y la RNM, ambas tienen la limitación de que en la mayoría de los casos la extensión es Microscópica. El nivel de APE se correlaciona con los diferentes estadios de la enfermedad, pero en el caso individual la correlación es pobre. Finalmente la Tomografía Axial Computarizada (TAC) también tiene escaso valor para precisar la extensión local.

La etapificación linfática solo está justificada cuando se planifica un tratamiento curativo. La mejor forma de evaluar el compromiso ganglionar linfático o progresión regional es mediante la resección quirúrgica de esos ganglios. Esto puede ser realizado durante el mismo acto quirúrgico destinado a resecar la próstata, o bien, como un procedimiento laparoscópico independiente. Se ha podido determinar un error por sub-evaluación de hasta un 40 a 50% en la etapificación clínica con los métodos antes descritos. Una proposición interesante es la formulada por las tablas estadísticas que estiman con grados de certeza variable la etapa de un tumor cuando se conocen el tacto rectal, el grado de Gleason de la biopsia prequirúrgica y el APE. Entre ellas está la tabla formulada por Partin (*, Tabla 4) y colaboradores, validadas también por la Clínica Mayo y nuestra Universidad. Esta tabla puede predecir el estadio patológico para un grupo de pacientes con cáncer prostático localizado (Makarov et al Updated nomogram to predict pathologic stage of prostate cancer given prostate-specific antigen level,clinical stage,and biopsy Gleason score (Partin Tables) based on cases from 2000 to 2005. Urology 2007; 69:1095-1101). Ejemplo del uso de las tablas de Partin: un paciente con un tumor T2a, APE de 4 ng/ml o menos y un score de Gleason 5, tiene un 80% de posibilidades de tener enfermedad confinada a la próstata y nulas de tener metástasis linfáticas. El mismo caso con tumor T2a, pero con APE de 20 ng/ml y score de Gleason 8 o más, las posibilidades de tener enfermedad confinada se reducen al 21% y las metástasis linfáticas aumentan en riesgo al 12%.

Tabla 4 Nomograma predictor de pTNM según TNM, APE y score de Gleason* para estado clínico T1c (Segmento de Tabla adaptado de Makarov et al)

La extensión sistémica de la enfermedad se estudia observando el compromiso óseo, ya que es excepcional la metástasis visceral sin la ocurrencia previa de metástasis ósea. El esqueleto se
Evalúa mediante la cintigrafía ósea con Tc99, que si bien es poco específica para cáncer de próstata, ayuda en su interpretación la distribución de las lesiones y concentra la atención en una zona que requiera mayor estudio.

Tratamiento por Etapas

Observación (Watchful waiting o Monitoreo activo)

Si a un paciente se le diagnostica un cáncer prostático localizado y no se somete a ningún tratamiento, las posibilidades de que fallezca por esa causa durante los próximos 10 años son bajas. Esta observación y una conocida experiencia sueca, que reportó baja mortalidad en pacientes tratados conservadoramente, han sido argumentos para plantear esta conducta (Johansson,JE et al: Fifteen-year survival in prostate cancer. A prospective,population-based study in Sweden. JAMA 1997; 227: 467). Sin embargo, estos datos tienen que ser evaluados en su verdadero contexto, ya que no son extrapolables a los pacientes con expectativa de vida mayor de 10 años, ni tampoco a los casos con tumores moderadamente o pobremente diferenciados.

Según la Sociedad Europea de Urología (2008) las siguientes condiciones serían aceptables para incluir un paciente en protocolo de observación: Paciente con enfermedad presumiblemente localizada: a) T1a, bien o moderadamente diferenciado. Si tiene expectativas de vida >10 años, Con reevaluaciones periódicas que incluyan biopsias repetidas. b) T1b-T2b, con expectativas >10 años, con cáncer bien diferenciado, Gleason 2-4. c) T1b-T2b, expectativas <10 años, con cáncer bien y moderadamente diferenciado, asintomático. Con enfermedad localmente avanzada (T3): corta expectativa de vida, asintomática, bien o moderadamente diferenciado. Con enfermedad metastásica: pacientes muy excepcionales, asintomáticos y con excelentes posibilidades de control.

Prostatectomía Radical

La prostatectomía radical adquiere su mayor indicación cuando el objetivo es erradicar la enfermedad. En esta intervención se extirpa completamente la próstata, las vesículas seminales y se restituye la vía urinaria mediante anastomosis vesicouretral. Según el riesgo de que estén comprometidos los ganglios ilíacos internos, se asocia su linfadenectomía. La principal indicación es el cáncer prostático localizado (T1c, T2a, T2b), aunque también puede ser beneficiosa en tumores con compromiso local (T3) o incluso con extensión linfática, si se realiza terapia complementaria (hormonoterapia o radioterapia adyuvante).

Por mucho tiempo fue una operación de gran morbilidad e incluso, mortalidad. Actualmente el avance en las técnicas permite que casi no tenga mortalidad (0.2%) y tenga bajo índice de morbilidad. Las principales complicaciones son: Incontinencia Urinaria (1 al 3%), Impotencia Sexual (5 al 40%), Estenosis Uretrovesical (1 a 3%), Linfocele sintomático (1 a 3%), Tromboembolismo (1 a 5%). La disfunción eréctil que ocurre después de esta operación, puede ser evitada al respetar los haces neurovasculares ubicados en hojas de la fascia pélvica lateral, vecina a la glándula prostática (Ver Figura 4). El mejor predictor de conservación de la potencia sexual es la edad del paciente. La preservación de las bandeletas, en pacientes con función eréctil previa, se acompaña de conservación de la erección en la mayoría de los casos.

Se entiende por margen quirúrgico positivo la presencia de tumor en el borde entintado de la pieza quirúrgica. Esta es una situación relativamente frecuente derivada en parte de la ubicación periférica del cáncer. Es reconocido como un factor de pronóstico adverso.

La sobrevida cáncer específica de una serie de 449 pacientes con cáncer prostático tratados con prostatectomía radical en nuestro Departamento a 5, 10 y 15 años en el estadio pT2 es del 100%, 96% y 96%, en el pT3: 95%, 79% y 79%, en el N1: 86%, 77% y 65%, respectivamente. Los excelentes resultados de control de la enfermedad a largo plazo, su baja morbilidad, convierten a la cirugía radical en una terapéutica de elección cuando el objetivo es erradicar la enfermedad en el paciente menor de 70 años con enfermedad localizada, y también en casos seleccionados de pacientes mayores de 70 años.

Rutinariamente se realiza mediante abordaje retropúbico a cielo abierto. En los últimos años en algunos centros se ha ganado experiencia con prostatectomía laparoscópica o bien, robótica. Los resultados funcionales y oncológicos de corto plazo parecen comparables con la cirugía abierta de centros de alto volumen quirúrgico. Sin embargo, los resultados oncológicos de largo plazo no están disponibles todavía. La prostatectomía radical es el único tratamiento del cáncer prostático localizado que ha mostrado beneficio de sobrevida cáncer-específica al compararse con manejo conservador, en estudios randomizados.

Radioterapia

Tanto la radioterapia, como la cirugía radical se consideran tratamientos que pueden ser curativos del cáncer prostático. Se emplean la radioterapia externa y la radioterapia intersticial. Desde los años noventa existe la radioterapia conforme a tercera-dimensión (3D-conformal radiotherapy) que es radioterapia externa con técnica que incluye la reconstrucción computarizada tridimensional de la próstata, con lo que se consigue aumentar la dosis y reducir la morbilidad. La radioterapia de intensidad modulada (IMRT), optimiza la 3-D gracias a modernos colimadores y un software específico.

Hoy se recomienda en pacientes de bajo riesgo y de riesgo intermedio (criterios D’Amico), que rechacen la cirugía. Los pacientes de alto riesgo pueden beneficiarse de la radioterapia externa combinada con hormonoterapia previa (neo adyuvante) o durante ella (adyuvante). Se sostiene que la radioterapia externa ofrece la misma sobrevida a largo plazo que la cirugía, con el inconveniente de que el tratamiento con cirugía de la recidiva post-radioterapia tiene alta morbilidad. En cambio, la recidiva del cáncer post-cirugía se trata sin inconvenientes con radioterapia. De modo que si se desea no perder opciones terapéuticas con intención curativa, en un paciente con larga expectativa de vida, la secuencia más recomendable sería partir con cirugía. La duración del tratamiento con radioterapia externa es entre 6 y 7 semanas.

La Braquiterapia perineal o radioterapia intersticial, consiste en la aplicación de semillas radioactivas que se implantan en la glándula. El método es antiguo, pero ha visto renovado su interés con la aparición de nuevas semillas de Iodo-125 y Paladio-102. Tiene indicación en los pacientes con cáncer prostático de bajo riesgo, que compromete menos del 50% de las muestras de la biopsia, volumen prostático menor de 50 cc y bajo puntaje del índice internacional de síntomas prostáticos (IPSS). Su aplicación es segura y solo requiere una breve hospitalización.

Después del implante los pacientes pueden sufrir síntomas urinarios tales como retención urinaria (1.5-22%), requerir resección prostática transuretral (RTU, hasta el 8.7%) o incontinencia urinaria (0-19%). La morbilidad urinaria crónica ocurre en el 20% de los pacientes y proctitis en el 5-21%. La disfunción eréctil se desarrolla en alrededor del 40% de los pacientes después de 3 a 5 años (datos de la Asociación Europea de Urología).

Otras opciones de tratamiento local

Recidiva Bioquímica

El APE es un excelente método para controlar la evolución de un paciente tratado por un cáncer prostático. Se considera que no hay enfermedad residual cuando a las pocas semanas de una prostatectomía radical el APE desciende a cifras indetectables (<0.02 ng/ml). Se estima que hay recidiva bioquímica postoperatoria, cuando el APE sobrepasa sostenidamente 0.20 ng/ml. En el caso de la radioterapia el valor nadir es 0.5 ng/ml, el que puede demorar hasta 3 años en alcanzarse. El nuevo criterio de la RTOG-ASTRO define como fracaso de la radiación el alza de 2 ng/ml sobre el nadir obtenido, independiente si ha habido o no hormonoterapia. Puede existir recidiva local o metástasis a distancia con APE indetectable, pero ésta es una condición rara y en pacientes con tumores indiferenciados.

El control de un paciente tratado con criterio curativo se realiza con APE y tacto rectal. Cuando durante el seguimiento se detecta una recidiva bioquímica, la mayor dificultad es la localización de la recidiva, especialmente si el tacto rectal es negativo. Hay quienes realizan biopsias sistemáticas de la zona de anastomosis uretrovesical, cuando se ha realizado cirugía. Sin embargo, esta práctica es discutida por cuanto una biopsia negativa no descarta la enfermedad local. Tanto la cintigrafía ósea como el TAC abdominal y pelviano tienen un valor reducido en estas circunstancias, por tratarse de poblaciones celulares pequeñas. Finalmente el Prostacint, que es una técnica que combina la cintigrafía con el empleo de un marcador anticuerpo de APE, no ha tenido los resultados esperados.

Ante la falta de métodos que demuestren la localización de la recidiva, se ha recurrido a presunciones basadas en la probabilidad estadística. Se señala que la aparición temprana de la recidiva, antes del año de tratamiento, el alto puntaje de Gleason (8 a 10) y el tiempo de duplicación tumoral rápido menor de 10 meses, está asociados a recidiva sistémica.

Algunas cifras son las siguientes: un tercio de los pacientes sometidos a cirugía radical desarrollarán metástasis durante los primeros 10 años. Desde la recurrencia del APE la mediana de tiempo de aparición de metástasis es de 8 años. Una vez que se desarrolló la enfermedad metastásica, la mediana de tiempo hasta el fallecimiento es de 5 años.

Hormonoterapia

El cáncer prostático requiere para su desarrollo del estímulo hormonal androgénico. Su deprivación produce retardo en su crecimiento, e incluso, una involución que puede durar años. Este hallazgo mereció en su oportunidad que los investigadores involucrados obtuvieran el Premio Nobel de Medicina. Actualmente casi 70 años después, la hormonoterapia continúa siendo una forma de tratar pacientes con cánceres en estadios avanzados, con expectativas de vida menores a 10 años, con recurrencias, o como complemento de otro tratamiento, en estadios intermedios (neoadyuvante o adyuvante).

La forma más simple de hormonoterapia es la castración quirúrgica, que cuando se realiza respetando la albugínea en nuestro medio la denominamos resección subalbugínea. La castración también puede efectuarse con métodos farmacológicos, siendo los más difundidos el uso de agonistas de LHRH y los bloqueadores androgénicos, como la bicalutamida y la flutamida. Los estrógenos actuando en el eje hipotálamo-hipófisis y el ketoconazol (antimicótico) como antiandrógeno, asociado a glucocorticoides, también son otras modalidades de hormonoterapia.

Se recomienda medir los niveles de testosterona al inicio del tratamiento para comprobar la efectividad de la castración (testosterona de <20-50 ng/mL). Los efectos secundarios más frecuentes de la hormonoterapia en cáncer prostático son: osteoporosis, atrofia muscular, Aumento del tejido adiposo corporal, anemia, pérdida de libido, disfunción eréctil, bochornos, ginecomastia, declinación cognitiva.

Inicialmente se creyó que el empleo de dos métodos diversos de hormonoterapia podrían hacerla más efectiva. Se usaron agonistas de LHRH más flutamida, constituyendo el llamado bloqueo hormonal completo. Hoy se sabe que todas las terapias simples tienen el mismo resultado en el cáncer prostático avanzado.En pacientes con cáncer prostático localmente avanzado (M0) la castración inmediata puede mejorar la sobrevida libre de cáncer (ver Tabla Nº5, tratamiento combinado para T3).

Desde que se iniciara la hormonoterapia en cáncer prostático avanzado (M1), los resultados no han variado mucho. Un 10% de los pacientes con enfermedad sistémica fallecerán durante los primeros 6 meses, otro 10% sobrevivirá 10 años, el 50% no vivirá más de 3 años. La sobrevida a 5 años de ese estadio es del 25%. ¿Por qué ese comportamiento diferente? Una probable respuesta se relaciona con la diversa proporción de células cancerosas hormonosensibles.

Se ha discutido sobre la oportunidad de iniciar la hormonoterapia, de inmediato, apenas se tiene el diagnóstico de enfermedad diseminada versus tardíamente, cuando aparezcan los síntomas. Los datos actuales indican que la hormonoterapia temprana reduce significativamente la progresión de la enfermedad y la tasa de complicaciones mejoraría ligeramente la sobrevida global, pero no la cáncer específica (Protocolo EORTC 30891).

Con el interés de disminuir los efectos colaterales del tratamiento antiandrogénico se ha propuesto realizar tratamientos intermitentes o reducir su dosis. La utilidad de estos esquemas está en discusión.

El cáncer prostático es una enfermedad heterogénea y el mecanismo de resistencia a la hormonoterapia se conoce solo parcialmente. Se recomienda suspender la terapia antiandrogénica cuando se ha documentado progresión de APE. Esta maniobra puede mostrar un nuevo descenso del APE antes de 4 a 6 semanas, el llamado “síndrome de retiro del antiandrógeno”. Este consiste en un descenso del APE >50%, que dura en promedio 4 meses y ocurre en un tercio de los casos. Otras medidas para enfrentar la resistencia a la hormonoterapia usada, son la adición o cambios por otros antiandrógenos como bicalutamida o flutamida, ketoconazole con corticosteroides, estrógenos en altas dosis y la quimioterapia.

Quimioterapia

Tratamientos Complementarios

El cáncer prostático avanzado puede requerir tratamiento paliativo para controlar sus efectos locales o bien sistémicos. Con frecuencia los pacientes presentan, aparte del dolor óseo, anorexia, constipación, náusea, fatiga y depresión, todo lo cual debe tratarse con medidas sintomáticas.

Los efectos sistémicos de la enfermedad metastásica más frecuentes y temibles son los derivados del compromiso esquelético, entre ellos el dolor óseo y la fractura patológica. Para combatir el dolor se ha usado radioterapia sobre el foco metastásico. Otra medida es el empleo de sustancias radiactivas (samario y estroncio) que se fijan en la lesión ósea y producen un efecto analgésico.

Recientemente el empleo de bifosfonatos (ácido zoledrónico 4 a 8 mg c/3 semanas, uso mantenido) ha demostrado una significativa reducción de los eventos relacionados con el esqueleto, menores complicaciones óseas, reducción y a veces alivio total del dolor óseo (70% de los casos). Su acción sería a través de la inhibición de la reabsorción ósea mediada por los osteoclastos y la actividad de sus precursores. En la actualidad se propone el uso de bifosfonatos en los pacientes con metástasis óseas y hormonoresistencia, para prevenir las complicaciones óseas.

El compromiso regional pelviano puede traducirse en obstrucción urinaria baja (a nivel de cuello vesical) o alta (a nivel de orificios ureterales). En esos casos la resección transuretral o la derivación urinaria alta pueden ser útiles. La cistoprostatectomía radical es un procedimiento de salvataje que puede indicarse excepcionalmente.