Complejo mayor de histocompatibilidad
Constituye un grupo de antígenos de la superficie celular
que definen la naturaleza propia o alogeneica de las células,
tejidos u órganos trasplantados. Estos antígenos son
generalmente los responsables de generar la respuesta inmune en
trasplante. La concentración de estos antígenos es
especialmente alta en los linfocitos y por esta razón se
utilizan estas células para identificar las distintas especificidades.
Es por esta razón también que se conoce a estos antígenos
como el sistema antigénico del linfocito humano (HLA). Este
sistema está codificado por una serie de genes localizados
en el brazo corto del cromosoma 6. Estos genes son heredados típicamente
en forma mendeliana como un bloque o haplotipo desde cada uno de
los cromosomas del padre y de la madre y se expresan en codominancia,
constituyendo el perfil HLA de cada individuo. Por este motivo el
estudio del HLA se utilizó como prueba de paternidad antes
del desarrollo de las técnicas de DNA. Por definición,
un hijo comparte un haplotipo de cada uno de sus padres. Los hermanos
pueden compartir dos haplotipos, un haplotipo o ninguno.
Los cromosomas de los padres también pueden entregar otros
determinantes menores que aún no han sido completamente identificados.
En el caso de individuos no relacionados genéticamente como
en el donante cadavérico no es posible identificar haplotipos
y se habla de match de determinantes individuales. En trasplante
clínico los más estudiados e importantes son los antígenos
A, B y DR, pudiendo existir una compatibilidad perfecta de seis
match (raro), diferentes grados de compatibilidad o nula compatibilidad
en el caso de cero match.
En términos generales, a mejor compatibilidad es mejor también
la sobrevida esperada del trasplante.
La función normal de los antígenos HLA propios es
presentar antígenos extraños al linfocito T e iniciar
de este modo la respuesta inmune.
Crossmatch con linfocitos
El crossmatch sirve para detectar anticuerpos anti-HLA preformados
contra las células del donante en el suero del potencial
receptor. Es equivalente a las pruebas cruzadas para transfusión
de sangre. El resultado de un trasplante o una transfusión
con crossmatch positivo es similar: lisis celular o rechazo hiperagudo
con pérdida fulminante del injerto.
El crossmatch es un examen de rutina y absolutamente necesario en
trasplante renal. Para esto se puede utilizar el test NHI descrito
previamente donde los linfocitos del donante sirven como blanco
para el suero del receptor potencial.
En la actualidad se han desarrollado también métodos
más sensibles que el crossmatch standard. Estas son las técnicas
de citometría de flujo y el crossmatch antiglobulina, las
cuales permiten detectar niveles muy bajos de anticuerpos circulantes,
permitiendo seleccionar aún más las mejores combinaciones
de donante y receptor. Aunque son pruebas muy sensibles su alto
costo no permite todavía su uso rutinario.
Anticuerpos reactivos a panel de linfocitos (PRA)
Este es un examen que se realiza periódicamente a los pacientes
en lista de espera para trasplante y que monitoriza la presencia
de anticuerpos citotóxicos anti-HLA. Utiliza las pruebas
serológicas de microlinfocitotoxicidad exponiendo suero del
receptor a un panel de linfocitos T y B que expresan HLA representativos
de la población.
El resultado de este examen se expresa en porcentaje de reactividad
siendo el máximo de un 100%. En términos generales
mientras mayor es el porcentaje de PRA, más sensibilizado
se encuentra el paciente y son menores las probabilidades de tener
un crossmatch negativo con un donante potencial.
Las causas más comunes de sensibilización son las
transfusiones de sangre, el embarazo y parto y un trasplante previo.
Selección de Donantes
Al éxito del trasplante contribuye decisivamente la identificación
y preparación apropiada del donante. Como requisito mínimo
necesario para trasplantar en el caso de riñón se
requiere compatibilidad de grupo sanguíneo ABO y crossmatch
negativo entre receptor y donante.
Los donantes pueden ser cadavéricos o donantes vivos. Los
donantes vivos son usados en aproximadamente el 25% de todos los
trasplantes renales realizados en Estados Unidos y un número
importante de centros de trasplantes los considera como la modalidad
de elección a pesar de la morbilidad potencialmente asociada.
Un hecho que contribuye a esto es el limitado número de donantes
cadavéricos que ha permanecido relativamente estable en el
tiempo.
En el Gráfico 1 se muestra el número de pacientes
trasplantados en Chile en los últimos años. Como se
puede apreciar, existe una gran diferencia al compararlos con los
pacientes en hemodiálisis crónica, incluso si se considera
que un 30% de éstos es potencialmente trasplantable. El impacto
inevitable de esta diferencia es un aumento sustancial en los tiempos
de espera para trasplante de donante cadavérico, el cual
puede medirse generalmente en años.
Donante Vivo
Generalmente incluye familiares relacionados genéticamente
que se seleccionan por su compatibilidad HLA. El estudio del donante
vivo considera una rigurosa evaluación general, excluyéndose
cualquier persona con riesgo de hipertensión o enfermedad
renal en el futuro.
También se incluyen la serología para enfermedades
infecciosas y un estudio radiológico para definir la anatomía
vascular renal.
El uso de donante vivo ofrece varias ventajas para el receptor:
a) Disminuye el riesgo de insuficiencia renal aguda postrasplante
como consecuencia de un menor tiempo de isquemia.
b) Mejor compatibilidad HLA, lo que permite usar menos inmunosupresión
y disminuir los riesgos relacionados a ésta.
c) Permite iniciar el tratamiento inmunosupresor antes del trasplante,
disminuyendo el riesgo de rechazo.
d) Permite disminuir el tiempo en lista de espera del receptor y
convierte el procedimiento en una operación electiva.
e) Facilita el trasplantar antes del inicio de diálisis (pre-emptive),
lo que es deseable en niños y pacientes jóvenes o
diabéticos.
f) Presenta una excelente sobrevida del injerto al largo plazo,
lo que puede superar los 20 años. También muy deseable
en niños y pacientes jóvenes.
Sin embargo, la nefrectomía expone al donante —una
persona previamente sana— a los riesgos de la operación
sin ningún beneficio físico propio y a una mortalidad
reportada de <0,05%. Por otro lado existe el riesgo potencial
de deterioro de la función del riñón remanente
en el curso de los años como consecuencia de la hiperfiltración.
Aunque se estima que este riesgo es bajo y que la sobrevida de estos
pacientes es equivalente a la de la población general es
indispensable considerar caso a caso y entregar la información
necesaria para que el donante exprese su decisión voluntaria.
Donante Cadavérico
Aproximadamente al 75% de los trasplantes renales efectuados en
el país corresponden a riñones provenientes donantes
cadavéricos. Aunque en el número de donantes ha mostrado
un aumento durante la última década continúa
siendo insuficiente si se considera la gran cantidad de pacientes
que ingresan anualmente a programas de diálisis (figura 1).
Actualmente en Chile todos los donantes cadavéricos de órganos
sólidos son pacientes en muerte cerebral y la mayoría
son víctimas de traumatismos o accidentes vasculares cerebrales.
Se aceptan como donantes potenciales pacientes entre 2 y 70 años,
aunque no existen límites estrictos de edad.
Entre las contraindicaciones absolutas para considerar un paciente
como potencial donante cadavérico en Chile están:
- serología positiva para HIV y hepatitis B.
- antecedentes de cáncer con potencial de metástasis,
a excepción de tumores cerebrales primarios no operados
y carcinoma basocelular de la piel.
- sepsis.
- enfermedad renal crónica o hipertensión severa
El donante cadavérico en la ley chilena sobre trasplantes
Las normas actuales sobre trasplante y donación de órganos
están descritos en la ley número 19.451 y su reglamento
respectivo de 1996. La legislación señala varios aspectos
importantes a considerar en el caso de un donante cadavérico.
Establece que es obligación del médico de turno de
la unidad respectiva notificar al centro de trasplantes más
próximo la presencia de cualquier persona en estado potencial
de muerte cerebral.
El diagnóstico de muerte cerebral debe ser realizado por
dos médicos independientes del equipo de trasplantes y al
menos uno debe ser un neurólogo o neurocirujano. El diagnóstico
es clínico y debe señalar la causa de la muerte (traumatismo,
accidente vascular cerebral, etc). Deberá excluirse toda
circunstancia que pueda restar validez o interferir el examen clínico
y en casos especiales se consideran también algunos exámenes
complementarios que deben confirmar el diagnóstico.
La ley establece también la calidad de donante legal, en
todo caso en que se sospeche que la muerte de la persona fue el
resultado de un delito o ha sido provocada por vehículos
en la vía pública, o que el fallecimiento dé
lugar a un proceso criminal. En estos casos deberá requerirse
adicionalmente la autorización del Director del Servicio
Médico Legal o del médico en quien éste haya
delegado esta atribución.
Se establecen en la ley también varias modalidades para donar
los órganos en vida en la eventualidad de muerte cerebral:
- declaración jurada ante notario efectuada en forma
voluntaria por cualquier persona considerada plenamente capaz;
- en la obtención o renovación de la cédula
de identidad, manifestando el deseo por escrito de ser donante
de órganos ante el funcionario del registro civil;
- mediante el mismo procedimiento en el caso de la licencia de
conductor de vehículos motorizados, y
- en cualquier momento al internarse en un establecimiento hospitalario.
Aunque cualquiera de estos sistemas es útil, es una práctica
permanente de los equipos de trasplante solicitar el consentimiento
de donación directamente a los familiares en todos los
casos de un donante en muerte cerebral con el interés de
mantener la confianza de la opinión pública.
La real utilidad de la donación en vida es discutir en el
seno familiar el interés de donar y facilitar así
la decisión de los familiares en un momento tan difícil.
Sistema Nacional de Trasplante de Órganos
En Chile funciona actualmente un sistema unificado de procuramiento
y distribución de órganos DC.
Los pacientes en espera de trasplante de órganos cadavéricos
deben estar inscritos por los centros trasplantadores en una lista
nacional única que administra el Instituto de Salud Pública
de Chile (ISP). En el ISP se mantiene un registro actualizado de
los potenciales receptores, de manera que cuando se produce un donante
en cualquier parte del país, los órganos respectivos
son asignados en forma idónea y de acuerdo a un determinado
puntaje.
En esta puntuación se considera, entre otras variables, el
grado de compatibilidad HLA que comparten donante y receptor, el
tiempo de permanencia en la lista de espera y la urgencia médica
de cada caso en particular.
Cuando se trata de órganos pares el equipo procurador puede
disponer de uno de los órganos para los pacientes de su centro
manteniendo las normativas señaladas por el ISP.
Este tipo de distribución centralizado está destinado
a evitar discriminaciones en la asignación de injertos.
En forma paralela trabaja también la Corporación de
Trasplantes de Chile. Esta es una entidad privada y sin fines de
lucro que organiza a los centros trasplantadores del país.
Entre sus objetivos está el apoyar a los médicos en
el proceso de donación, procuramiento y preservación
de órganos. En los centros donde no existen equipos de trasplante
la Corporación es la entidad que se debe contactar ante un
eventual donante cadavérico.
Rol del Médico ante el Eventual Donante Cadavérico
El proceso de donación de órganos requiere los esfuerzos
de numerosas personas, incluyendo al equipo médico tratante,
neurólogos, coordinadores de trasplante, tecnólogos
de histocompatibilidad y cirujanos de procuramiento.
El personal médico de las unidades de tratamiento intensivo
o de los servicios de urgencia se verá enfrentado con frecuencia
a un paciente en muerte cerebral y deberá considerarlo como
un donante potencial. La ley establece la obligatoriedad de referir
estos casos a la unidad de trasplante más cercana. En el
sistema nacional esta referencia puede efectuarse a la Corporación
de Trasplantes.
Las diversas etapas en la obtención de los órganos
son realizadas por los coordinadores de trasplante locales o de
la Corporación. No obstante es necesario que el médico
tratante participe o colabore en algunas de ellas (Tabla 2).
Tabla 2
Etapas en el proceso de Donación
|
| 1. Identificación de un donante potencial. |
| 2. Referencia a coordinadores locales o de la Corporación
de Transplante. |
| 3. Evaluación del donante por coordinadores y declaración
de la muerte cerebral. |
| 4. Consentimiento familiar |
| 5. Autorización del médico legista en caso necesario. |
| 6. Mantención del donante. |
| 7. Procuramiento. |
| 8. Disposición del cadáver a los familiares
o al Instituto Médico Legal en los casos necesarios. |
| 9. Estudios de histocompatibilidad. |
El proceso comienza con la identificación de un donante potencial,
generalmente un paciente grave en coma profundo o con sospecha de
muerte cerebral. En todos estos casos es recomendable la comunicación
a los coordinadores de trasplante. Una referencia precoz, incluso
antes de la declaración de la muerte cerebral, permite a
los coordinadores entregar una mayor asistencia al equipo tratante,
poder evaluar la factibilidad de la donación y solicitar
los exámenes de laboratorio pertinentes.
En muchos casos la mantención del donante potencial será
realizada por el equipo local de la unidad de tratamiento intensivo
o urgencia según corresponda. Es trabajo de los coordinadores
contactar a los equipos quirúrgicos y organizar el proceso
de procuramiento
Después de la declaración de la muerte cerebral, la
participación del médico tratante es muy importante
en la aproximación a la familia y plantear la opción
de la donación.
La mayoría de las veces le corresponde al médico tratante
informar a los familiares el fallecimiento. Esta es una situación
especialmente dolorosa y se debe actuar con delicadeza y caridad
cristiana. A continuación del informe del fallecimiento y
eligiendo el momento menos inoportuno se puede plantear la posibilidad
de donación. Desacoplar la discusión de la muerte
y la donación aumenta la probabilidad de obtener el consentimiento
familiar. Es mucho más probable que los familiares accedan
a la donación si se les da el tiempo suficiente para aceptar
que su ser querido está en muerte cerebral antes de discutir
una donación potencial.
La mayor parte de las organizaciones de trasplante en el mundo tienen
personas especialmente preparadas sólo para entrevistar a
los familiares en estas circunstancias y plantear la donación.
En algunas ocasiones son los mismos familiares los que expresan
espontáneamente el deseo de donación, generalmente
cuando ha existido alguna manifestación en vida del fallecido.
El consentimiento de donación debe ser efectuado por los
familiares directos y por escrito en un formulario ad hoc.
De acuerdo a cifras recientes de la Corporación de Trasplantes
de Chile alrededor de un 40% de los casos los familiares niegan
finalmente la donación. La negativa de donación es
una opción garantizada en la legislación y no es apropiado
insistir.
Procedimiento Quirúrgico de Trasplante Renal
En el paciente pediátrico < 10 kg el acceso habitualmente
es transperitoneal y los vasos renales se anastomosan a la aorta
y vena cava del receptor.
En el paciente adulto el riñón se implanta en alguna
de las fosas ilíacas y extraperitoneal (Figura 2). Los vasos
renales se anastomosan a los vasos ilíacos del receptor.
Se efectúa una incisión ilíaca que permite
desplazar el peritoneo medialmente y exponer y clampear adecuadamente
los vasos ilíacos comunes y/o sus ramas. La arteria renal
se anastomosa de preferencia a la arteria hipogástrica terminoterminal
o a la arteria ilíaca común terminolateral. En esta
última situación se prefiere conservar un parche de
aorta en la arteria del riñón donante utilizando la
técnica descrita por Carrel. La vena renal se anastomosa
a la vena ilíaca común o externa terminolateral. En
la mayoría de los casos el uréter del riñón
donante se reimplanta en la vejiga utilizando la técnica
extravesical de Lich y con menor frecuencia mediante la técnica
intravesical de Politano. En ambos casos se utiliza un sistema antirreflujo.
Tratamiento Inmunosupresor
En los primeros años clínicos de trasplante renal
el tratamiento inmunosupresor incluyó dosis subletales de
radiación corporal total y químicos no selectivos
en un intento por destruir el sistema inmunológico del receptor.
Sin embargo, estas modalidades de tratamiento se abandonaron al
corto plazo por su alta morbimortalidad.
En la década de 1960 comienza la era moderna de terapia farmacológica
para trasplante de órganos con la introducción de
la azathioprina (AZA). La asociación de esteroides y AZA
(AZA-PRED) fue el tratamiento inmunosupresor standard en trasplante
renal por casi 20 años hasta la introducción de la
Ciclosporina (CyA) en 1980.
Con el esquema AZA-PRED, la sobrevida a un año de los riñones
trasplantados alcanzó un 75 a 90% para donante vivo relacionado
y un 50 a 70% para donante cadavérico. La introducción
de la CyA permitió aumentar estas cifras aproximadamente
en un 15%, alcanzando para riñón cadavérico
una sobrevida igual o superior al 85% al año.
Actualmente existen varios inmunosupresores para uso clínico
que permiten un manejo más específico, aunque no exento
de riesgos.
Algunos conceptos del tratamiento inmunosupresor en trasplante renal
que conviene tener en cuenta son:
- No existe un tratamiento inmunosupresor ideal. La tendencia
actual es utilizar agentes progresivamente más selectivos
que permitan suprimir la respuesta al injerto y preservar las
funciones globales del sistema inmunológico.
- El tratamiento es permanente y debe mantenerse al menos por
el tiempo en que el injerto continúe funcionando. Incluso
cuando el riñón trasplantado ha sufrido un daño
irrecuperable en su función no es conveniente suspenderlo
en forma brusca ya que se puede desencadenar el fenómeno
inflamatorio local y sistémico del rechazo agudo.
- Todos los pacientes necesitan tratamiento inmunosupresor. La
única excepción es el trasplante entre gemelos idénticos
que pueden requerir tratamiento por un período corto de
tiempo.
- No todos los pacientes necesitan el mismo tratamiento y éste
debe individualizarse considerando los riesgos de toxicidad de
los distintos agentes y la reactividad inmunológica del
receptor.
- En la actualidad el tratamiento incluye en general la asociación
de dos o más drogas, las que pueden modificarse en el curso
del tiempo. Esta estrategia permite dosis más bajas de
los diferentes agentes, con lo cual el riesgo de toxicidad también
es menor. Por otro lado los mecanismos de acción de las
diferentes drogas son también diversos, con lo que se consigue
bloquear la respuesta inmune en diferentes niveles potenciando
el efecto inmunosupresor.
- La aparición de episodios de rechazo no significa necesariamente
la pérdida del injerto. La gran mayoría de las veces
responde al tratamiento.
Matriz clínica de inmunosupresión en trasplante
renal
Aunque existen actualmente numerosos agentes disponibles para uso
clínico los protocolos usados en trasplante son con frecuencia
específicos de cada centro y están basados más
en experiencias locales que en argumentos científicos reales.
Desafortunadamente los centros de trasplante tienden a usar regímenes
uniformes a pesar que no todos los pacientes tienen el mismo riesgo
de rechazo o toxicidad.
Desde un punto de vista descriptivo el tratamiento inmunosupresor
puede dividirse en varias etapas
1. Inducción
El objetivo de esta etapa es establecer un nivel adecuado de inmunosupresión
lo más rápido posible. En este período se
utilizan dosis altas, existiendo mayor probabilidad de observar
efectos colaterales de los agentes utilizados, que no todos los
pacientes están en condiciones de tolerar.
En nuestra unidad esta etapa es considerada la más importante
en la decisión del régimen inmunosupresor. Por este
motivo los pacientes son estratificados de acuerdo a dos riesgos
claves en este período inicial: rechazo y nefrotoxicidad
(Tabla 3).
|
Tabla 3
Protocolos de Inmunosupresión y Dosis de Agentes
Usados en Inducción en Trasplante Renal
(Unidad Trasplante Renal U. Católica)
|
Categ. de riesgo
(**)
|
Riesgo standard |
Primer trasplante
PRA<10%
>0-match HLA
receptor adulto
|
esquema biasociado:
CsA 8-10mg/kg/día
Pred 12-15mg/kg/1a semana (*) |
| riesgo de NTA |
T isquemia > 24 hrs
mala perfusión
donante pediátrico
donante límite
nefrotox x CsA
|
Inducción secuencial:
ATG 1,25mg/kg/día (***)
Pred 12-15mg/kg/1a semana (*)
CsA con Cr<3mg% |
| Riesgo de rechazo |
Retrasplante
PRA>30%
0-match
receptor pediátrico |
Esquema triasociado:
CsA 8-10mg/kg/día
Pred 12-15mg/kg/1a semana (*)
Micofenolato 1,5-2gr/día
o inducción secuencial |
(*) Esteroides calculados en dosis equivalentes a Prednisona
para la 1a semana
(**) Se consideran al menos alguna de estas tres categorías:
riesgo standard, riesgo de recuperación tardía
de la función renal (NTA=necrosis tubular aguda) y
riesgo de rechazo.
(***) ATG, Timoglobulina.
CsA, Ciclosporina-Neoral. |
2. Terapia de mantención
La mayoría de los regímenes de mantención
actuales para trasplante renal están basados en CyA en
combinación sólo con corticoides o con un tercer
agente, generalmente AZA o Micofenolato. Este período se
caracteriza por dosis decreciente de los diferentes agentes en
la medida que la etapa de mayor riesgo de rechazo (primeros 3
meses) se aleja. Después del año el tratamiento
sufre pocas modificaciones tratando de evitar las complicaciones
a largo plazo de los distintos agentes (dosis baja de cortocoides,
monitorización estricta de CyA).
3. Tratamiento antirrechazo
El rechazo continúa siendo una causa frecuente de pérdida
del trasplante. La mayoría de los centros prefiere en estas
circunstancias un diagnóstico histológico por biopsia
del injerto antes de comenzar un tratamiento específico.
Esto es particularmente importante si se consideran los riesgos
relacionados al exceso de inmunosupresión.
Para rechazos leves a moderados el tratamiento standard incluye
bolos de altas dosis de cortocoides. La efectividad de este tratamiento
supera el 80% de los episodios de rechazo agudo celular. Para
rechazos graves o resistentes a esteroides se emplean con frecuencia
anticuerpos antilinfocíticos, generalmente OKT-3, que es
efectivo hasta en un 90% adicional.
En los pacientes que presentan rechazo agudo refractario a estos
tratamientos el injerto generalmente está destinado a perderse
|
